《Nature Metabolism》：Gut microbiota-derived imidazole propionate promotes primary sclerosing cholangitis via p38 signalling
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原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种胆管的慢性炎症性疾病，可导致胆道癌和终末期肝病。PSC与炎症性肠病及肠道菌群改变相关，但肠-肝轴互作的分子机制仍不清楚。研究人员发现肠道菌群衍生代谢物咪唑丙酸（ImP）是PSC的疾病驱动因子。PSC患者循环ImP水平高于相关疾
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种胆管的慢性炎症性疾病，可导致胆道癌和终末期肝病。PSC与炎症性肠病及肠道菌群改变相关，但肠-肝轴互作的分子机制仍不清楚。研究人员发现肠道菌群衍生代谢物咪唑丙酸（ImP）是PSC的疾病驱动因子。PSC患者循环ImP水平高于相关疾病对照，且高ImP水平预示PSC生存下降。胆管细胞暴露于ImP后显示哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号激活，并分泌促炎和促纤维化因子。小鼠慢性给予ImP通过p38依赖、mTORC1上游的机制诱导肝脏炎症和纤维化。研究人员提出慢性ImP暴露诱导胆管细胞损伤，单独或协同其他因素导致PSC临床恶化，因此靶向ImP产生或信号通路可能成为PSC治疗途径。
研究背景：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种影响青年成人的自身免疫性胆管疾病，以大胆管慢性进展性炎症、纤维化狭窄和胆汁淤积为特征，常合并炎症性肠病（IBD），目前无改变疾病进程的药物，肝移植是唯一终末治疗选项且移植后易复发。既往已知PSC存在肠道菌群低多样性和功能改变，但肠-肝轴具体分子机制不明。为识别驱动PSC的微生物代谢物，研究人员开展本研究。
主要技术方法：研究人员采用非靶向代谢组学筛选挪威发现队列（132例PSC术前、29例术后及32例健康对照）血浆，经规则过滤保留肝移植前后浓度稳定代谢物，Bootstrap重采样锁定ImP；继而用靶向液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）在挪威NO-1（164 PSC/100 HC）、NO-2（151 PSC）、瑞典（139 PSC/51 HC）、美国（609 PSC）队列验证；结合纵向移植队列（158人567样本）分析ImP与无移植生存及复发PSC（rPSC）关系；匹配138例PSC粪血样本做菌群关联；体外用PSC来源胆管类器官及H69细胞做转录组和细胞因子检测；体内用野生型C57BL/6J及p38γ/δ双敲除（DKO）小鼠饮水中加ImP 8周、DDC饮食模型、无菌瑞士韦伯斯特鼠定植产UrdA的Shewanella oneidensis并灌尿刊酸，做肝组织学、p-mTOR免疫组化及基因表达分析。
研究结果：
Identification of ImP as a persistent disease modifier in PSC：通过非靶向代谢组学与移植前后稳定性过滤，ImP在Bootstrap中入选率71%最高；靶向LC-MS/MS在多国队列确认PSC血清ImP显著高于健康人及其他肝病，且高ImP三分位与无移植生存下降相关，移植前最高、移植后略降但持续高于正常，高ImP预示rPSC风险增加（每翻倍HR=1.18，高于中位HR=1.98）。
ImP levels are elevated in PSC compared to other liver and inflammatory conditions：ImP在回肠造口全结肠切除PSC患者中降低但未消失，提示结肠菌贡献；单纯IBD无PSC者ImP高于HC但低于PSC；PBC、MASLD中ImP低于PSC早期，晚期肝病血小板低下时各病ImP趋同升高；高ImP PSC者粪菌多样性低，Enterocloster clostridioformis、E. boltae、Ruminococcus gnavus等19种菌与ImP正相关；尿刊酸水平各组无差，支持微生物UrdA活性而非底物决定ImP。
ImP activates human cholangiocytes and induces a pro-inflammatory and pro-fibrotic phenotype：PSC胆管类器官经50μM ImP处理6天，条件培养基TNF、IL-6、fibronectin升高，类器官球状形态破坏，表明ImP直接活化胆管细胞促炎促纤维化表型。
Chronic administration of ImP induces biliary inflammation and liver fibrosis in mice：野生型小鼠饮水ImP 8周血浆及肝、胆、胆汁ImP升高，门脉区炎症、Sirius红胶原沉积、CK19+胆管增生增加，F4/80巨噬富集；DDC叠加模型纤维化更显；无菌鼠定植S. oneidensis加尿刊酸亦重现门脉炎症与纤维化，证明生理浓度微生物源ImP可致胆管损伤。
ImP activates mTORC1 in cholangiocytes：H69细胞RNA-seq显示ImP剂量依赖激活mTORC1、缺氧、NF-κB基因集，尿刊酸无此效；小鼠及PSC人肝p-mTOR+胆管细胞增多，移植受者用mTOR抑制剂西罗莫司者rPSC更少（6% vs 16%），提示mTORC1活化参与PSC。
Genetic ablation of p38γ/δ abrogates ImP-induced biliary inflammation and fibrosis：p38γ/δ DKO鼠饮ImP后不出现p-mTOR染色、门脉炎症、纤维化及胆管反应，DDC挑战下亦无恶化，证明ImP经p38γ/δ→mTORC1轴致损伤，p38γ/δ为必要上游。
讨论与结论翻译：研究人员鉴定细菌组氨酸代谢物ImP经替代性p38激活成为PSC驱动因子，提出肠菌改变与肝表现间的分子机制。ImP在PSC早期特异升高、移植后持续，反映PSC特异菌群生态；靶向UrdA、限制底物组氨酸/尿刊酸、阻断p38-MAPK或mTORC1（如西罗莫司、吡非尼酮）具转化潜力。ImP亦见于2型糖尿病、心衰、动脉粥样硬化，提示该轴跨疾病相关。结论：ImP是关联PSC无移植生存的循环代谢物，慢性ImP暴露联合p38γ/δ-mTORC1活化促进胆管细胞损伤与纤维化，靶向ImP产生或信号为这一孤儿病提供重要治疗方向。
