《Science Bulletin》：Targeting multidimensional nociceptor-tumor interactions to mitigate immune evasion of cancer
感觉神经元传统上被视为有害刺激的被动检测器和癌症相关疼痛的介质。然而，越来越多的证据已将伤害性感觉神经元确定为实体瘤中肿瘤生物学和免疫的主动调节者。在这篇综述中，研究人员总结了癌症神经科学的最新进展，详细描述了肿瘤浸润的伤害性神经元如何经历功能重编程以积极参与肿瘤发生。研究人员首先讨论了局部瘤内串扰，强调了伤害性神经元对免疫细胞的直接调控及其通过肿瘤细胞和基质成分介导的间接免疫调节效应。随后，研究人员审视了新出现的证据，表明伤害性信号传导通过跨器官神经免疫通讯（特别是通过肿瘤引流淋巴结）延伸至原发肿瘤之外，从而促成系统性免疫抑制。最后，研究人员重点介绍了旨在破坏这种神经免疫轴的常规药理学方法和基于选择性递送的策略。总之，这篇综述阐明了伤害性感觉神经元在肿瘤免疫调节中的局部和全身作用，并讨论了它们作为癌症治疗靶点的潜力。
1. 引言
肿瘤免疫由癌细胞、基质成分和免疫群体之间的复杂相互作用网络所塑造。数十年的研究已描绘了调控抗肿瘤免疫的调节网络，包括免疫细胞浸润与激活、细胞因子信号传导和免疫检查点控制，以及新兴过程如细胞衰老、代谢重编程和肿瘤-微生物群相互作用。在这些经典调控网络之外，免疫学家们逐渐达成共识，认为神经系统是肿瘤生物学和免疫的一个组成部分。通过与癌细胞和基质元素的双向通讯，神经信号主动影响肿瘤生长、侵袭、转移和治疗反应。这些效应由神经递质、神经肽和神经营养因子介导，它们不仅塑造肿瘤细胞行为，也影响免疫组成和功能。
在参与癌症的神经组分中，外周神经（例如自主神经和感觉神经）建立了一个动态的神经-肿瘤界面。虽然自主神经支配已被广泛认为与肿瘤进展有关，但越来越多的证据强调了感觉神经在塑造肿瘤相关免疫应答中的重要性。感觉神经元-肿瘤相互作用最初主要在癌症相关疼痛的背景下被理解，而神经参与癌症也从经典的病理学角度如神经周围浸润（PNI）被讨论。这一视角已发生实质性转变，后续研究证明了癌症相关的轴突发生、去神经支配后的肿瘤抑制，以及更近期的发现——感觉神经元在促进肿瘤进展、损害抗肿瘤免疫甚至介导跨器官神经免疫通讯中的积极作用。这种对感觉神经元-肿瘤相互作用的演变观点使得定义哪些感觉神经元亚型在肿瘤中最具相关性变得重要。单细胞转录组学的进展揭示了体感感觉神经元的显著异质性，识别出不同的分子和功能定义的群体，包括肽能（PEP+）和非肽能（NP+）伤害感受器、神经丝蛋白表达（NF+）神经元和C型低阈值机械感受器（C-LTMRs）。炎症微环境内的感觉神经支配包含多种神经元亚型，包括伤害感受器、低阈值机械感受器（LTMRs）和本体感受器。在这些群体中，PEP+伤害感受器（瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）+/电压门控钠通道1.8（Nav1.8）+）是目前特征最明确的亚型，并一直被认为通过释放神经肽如降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP）参与肿瘤微环境（TME）和癌症相关疼痛。近期对胰腺导管腺癌（PDAC）的Trace-n-Seq分析进一步证实了TME内存在显著的感觉神经元异质性，包括富含中分子量神经丝的神经元群体、表达PIEZO2的LTMRs和RUNX3+本体感受器。这些发现表明感觉神经元可能对肿瘤相关的机械和炎症信号做出动态响应。然而，与PEP+伤害感受器相比，机械感受器和本体感受器在癌症中的免疫功能仍未被充分理解。总体而言，现有证据支持PEP+伤害感受器是迄今为止最明确的肿瘤免疫感觉调节因子，而非伤害性感觉神经元亚型的潜在免疫调节作用有待进一步研究。
在生理条件下，伤害感受器作为稳态哨兵，整合环境危险信号与免疫和组织修复程序。组织损伤后的急性激活诱导短暂的神经肽释放，限制过度炎症，同时促进血管适应和组织再生。相反，肿瘤使感觉神经元暴露于持续刺激下，包括神经生长因子（NGF）、炎性细胞因子、代谢应激、细胞外基质（ECM）重塑和机械压迫。这些因素可驱动慢性神经元激活和功能重编程。
近期研究进一步表明，伤害性神经元以多维模式调节肿瘤免疫，将瘤内信号传导与系统性调控相结合。它们通过释放神经递质和神经肽直接调节TME，从而影响免疫细胞的募集、激活和极化。例如，感觉神经通过CGRP信号传导促进CD8+ T细胞耗竭，限制三级淋巴结构（TLS）的形成，或约束自然杀伤（NK）细胞的浸润。在肿瘤部位之外，感觉神经元介导的信号传导可通过神经反射回路和神经免疫途径延伸至外周免疫器官（如淋巴结），协调系统性免疫应答。这些发现凸显了感觉神经元作为瘤内和跨器官通讯关键介质的作用。然而，一个整合这些空间上不同过程的统一概念框架仍然缺乏。在本综述中，研究人员讨论了伤害性感觉神经元如何通过局部瘤内串扰和系统性跨器官通讯来塑造肿瘤免疫，并进一步强调了可能破坏这种神经免疫轴用于癌症治疗的策略。本综述有助于阐明伤害性感觉神经元在肿瘤免疫调节中的新兴作用，并提示它们可作为联合癌症免疫治疗的靶点。
2. 伤害性感觉神经的神经支配
感觉神经元在癌症中的参与已逐渐得到重视，从将疼痛视为临床症状，到认识到它们在肿瘤生物学和免疫调节中的积极作用。神经周围浸润（PNI）的结构基础最早于1835年确立，并在前列腺癌的早期研究中通过形态学和解剖学观察得到证实。随着研究的深入，认知已从将感觉神经视为肿瘤进展的被动贡献者，转变为认识到感觉神经元主动促进肿瘤生长和免疫抑制。最近的研究进一步扩展了这一观点，表明肿瘤可以主动招募和重塑感觉神经支配，而不仅仅是侵入预先存在的神经。除了局部微环境，近期研究还进一步证明了感觉神经元通过跨器官方式调节肿瘤免疫的系统性潜力。在感觉神经元群体中，伤害性神经元已成为神经-肿瘤相互作用中特别重要的贡献者。这些神经元检测有害的热、机械和化学刺激，并且通常以高表达TRPV1为特征。
类似于新生血管形成，伤害性感觉神经元的神经支配可由肿瘤来源的信号促进。此过程的关键调节因子包括神经营养因子如NGF和脑源性神经营养因子（BDNF），以及轴突导向线索包括信号素和netrins。在多种癌症类型中，包括胃癌、肺腺癌、乳腺癌和PDAC，肿瘤细胞分泌的NGF驱动伤害性感觉神经元向TME的募集和轴突向内生长，形成一个结构整合的神经-肿瘤网络。
这一过程被TME的非恶性成分进一步增强。最近的证据表明，免疫细胞可以促成感觉轴突发生和神经重塑。例如，在口腔恶性肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）介导的免疫压力促进了肿瘤浸润感觉神经元的轴突发生。非肿瘤免疫中的平行发现显示，辅助性T细胞17通过响应微生物感染引起的损伤释放白细胞介素-17来促进感觉神经元再生，指出了免疫细胞与感觉神经元之间的相互作用。这些观察结果表明，肿瘤相关的感觉神经支配不仅受癌细胞内在程序的塑造，也受组织微环境中免疫介导信号的调控。
代谢应激可进一步放大这种神经-肿瘤串扰。在营养匮乏的条件下，肿瘤细胞增强神经营养因子的分泌，从而促进神经向外生长和相互的神经元激活。例如，PDAC中的营养剥夺诱导NGF表达并吸引感觉轴突，同时也通过代谢物交换触发神经元对肿瘤生长的支持。同样，代谢信号如口腔鳞状细胞癌（OSCC）中的腺苷可以激活伤害性神经末梢并刺激神经肽释放，突出了双向相互作用。这些发现表明，肿瘤相关的感觉神经支配与TME内的代谢适应动态耦合。
除了神经营养因子，肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）已成为感觉神经元激活和向内生长的有效介质。例如，源自OSCC富含microRNA miR-22和miR-221的EVs在体内诱导疼痛行为，表明感觉神经元的激活。含有ephrin-B1的肿瘤来源外泌体促进TRPV1+伤害性神经元向肿瘤组织的生长，促进肿瘤相关的神经支配。此外，肿瘤分泌因子如C-X-C基序趋化因子配体10可以作用于系统性感觉神经元，表明肿瘤可能通过局部和更广泛的神经免疫机制来调节伤害性神经活动。
3. TME中伤害性感觉神经元-免疫的局部串扰
伤害性感觉神经元已成为通过与多个瘤内成分相互作用来调节局部肿瘤免疫的关键调节因子。在TME内，它们直接调节免疫细胞，包括CD8+ T细胞，从而促进免疫抑制环境，同时通过重编程肿瘤和基质细胞间接塑造免疫应答。这些效应通过释放神经递质，例如CGRP、SP和谷氨酸，以及神经肽和代谢物，以及接触依赖性信号传导（如实现局部通讯的突触样相互作用）来介导。
3.1. 伤害性感觉神经元对免疫细胞的直接调节
免疫细胞广泛表达感觉神经元来源介质的受体，包括CGRP受体复合物（CALCRL/RAMP1）、神经激肽-1受体（NK1R）和NMDA受体（NMDARs），使得肿瘤环境内能够进行直接的神经-免疫通讯。通过释放神经肽、神经递质和代谢物，伤害性感觉神经元可以直接重编程先天性和适应性免疫细胞功能，导致T细胞功能障碍、髓系偏斜和抗肿瘤免疫力受损。
在这些介质中，CGRP已成为T细胞功能的主要调节因子。其受体组分受体活性修饰蛋白1（RAMP1）在肿瘤浸润CD8+ T细胞中相较于淋巴结驻留的同类细胞显著上调，且这种升高与免疫检查点抑制剂疗效降低相关。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和黑色素瘤的单细胞转录组分析进一步显示，RAMP1high CD8+ T细胞表现出明显的耗竭表型，并与较差的免疫治疗反应相关。机制上，CGRP与CALCRL/RAMP1受体复合物结合，激活GAS-cAMP-PKA信号通路，抑制T细胞受体信号传导，减少干扰素-γ（IFN-γ）的产生，并诱导抑制性受体如程序性死亡受体1（PD-1）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3（TIM-3）的表达，从而驱动T细胞耗竭。此外，一项近期工作已确定PRDM12是一个先前未被识别的表观遗传检查点，连接了感觉神经元衍生的CGRP信号传导与CD8+ T细胞功能障碍。CALCRL/RAMP1受体复合物的激活诱导PRDM12表达，从而促进以H3K9me3沉积为特征的染色质重塑，发生在调控T细胞分化（如Trib1和Sgk1）和耗竭（包括Rgs1和Nr4a2）的基因座。这种染色质重编程加强了抑制性受体的表达，抑制了效应分化和细胞因子产生，并稳定了耗竭的CD8+ T细胞状态。尽管将CGRP诱导的cAMP-PKA信号传导与Prdm12转录激活偶联的分子中间体尚不完全清楚，但现有证据支持一个模型，即短暂的神经肽信号被转化为持久的表观遗传程序，印刻长期T细胞功能障碍。一致地，遗传或药理学阻断CGRP信号传导可增强肿瘤浸润淋巴细胞的丰度并恢复CD8+ T细胞功能，导致肿瘤进展延迟。总之，这些发现将CGRP信号传导定位为连接感觉神经元活性与T细胞功能障碍的关键轴。
除了对T细胞的直接影响，伤害性感觉神经元还重塑免疫微环境的空间组织。在黑色素瘤模型中，感觉神经活动抑制成熟TLS的形成，同时促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的积累，从而削弱局部抗肿瘤免疫。相反，感觉去神经支配增强了CD8+ T细胞浸润并促进了TLS的形成，表明伤害性感觉神经元活动控制着肿瘤内更高层次的免疫结构。
伤害性信号传导可能进一步扩展到CD8+ T细胞之外的髓系和淋巴系群体。神经肽CGRP和SP已被认为可促进巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化，同时限制细胞毒性T细胞的募集和功能。值得注意的是，巨噬细胞来源的TNF-α可以增强感觉神经元的兴奋性，形成一个相互加强的回路，加剧神经源性炎症和肿瘤进展。其他证据表明，感觉神经元信号也可能调节B细胞功能和辅助性T细胞分化。总体而言，现有证据支持直接的神经-免疫通讯是伤害性神经元抑制局部抗肿瘤免疫的主要途径。
3.2. 通过肿瘤细胞重编程实现的间接免疫调节
除了对免疫细胞的直接调节，伤害性感觉神经元可以通过重编程肿瘤细胞内在信号传导来间接调节抗肿瘤免疫。神经元来源的神经肽，如CGRP和SP，已被证明可以激活肿瘤细胞中的致癌通路，包括PI3K-AKT、ERK/YAP和MAPK信号传导，从而促进多种癌症类型的增殖、存活和转移。除了它们直接的促肿瘤作用，这些级联信号日益与免疫抑制微环境的建立相关联，提示了神经元激活与免疫逃逸之间的机制联系。
在OSCC中，从伤害性感觉神经元释放的CGRP在低糖条件下增强肿瘤细胞自噬，从而支持肿瘤适应代谢应激。同时，肿瘤来源的腺苷激活三叉神经伤害性纤维并诱导CGRP释放，后者反过来刺激肿瘤细胞中的ERK/YAP信号传导，促进肿瘤增殖，同时抑制抗肿瘤免疫应答。这种双向信号环路将肿瘤应激适应与神经元激活耦合起来，最终强化了免疫抑制微环境。
除了旁分泌信号传导，感觉神经元还可以通过“伪突触”结构与肿瘤细胞互动。例如，在胰腺癌中，感觉神经元释放谷氨酸，作用于肿瘤细胞上的GRIN2D型NMDARs，激活GRIN2D-CAMK4-CREB-E2F1通路或EZH2-E2F1信号轴，促进肿瘤细胞迁移并损害免疫治疗效果。此外，神经元与肿瘤细胞之间的代谢耦合进一步加强了这种相互作用，神经元来源的代谢物如丝氨酸在营养胁迫下支持肿瘤生长，帮助肿瘤细胞抵抗恶劣的微环境条件。
总的来说，这些发现表明伤害性神经元可以通过将肿瘤细胞状态重编程为生存、适应和免疫抵抗，从而间接调节局部免疫。然而，肿瘤细胞重编程的下游免疫学后果仍不太明确，值得进一步研究。
3.3. 通过基质细胞重编程实现的间接免疫调节
除了肿瘤细胞，伤害性感觉神经元可通过与基质成分（特别是癌症相关成纤维细胞（CAFs））相互作用来协调免疫抑制性TME。在这种串扰的介质中，神经肽CGRP和神经营养因子NGF构成了连接神经元活动与CAFs功能的关键信号节点。
在几种实体瘤中，CAFs表达能够直接响应神经元信号的受体机制。在胃癌中，CGRP促进CAFs增殖和激活，驱动ECM重塑。此外，肿瘤细胞和CAFs都可以分泌NGF以增加伤害性感觉神经元的肿瘤神经支配和CGRP释放。在乳腺癌中，这种神经元-基质回路促进CAFs中cAMP-PKA-CREB1通路的激活，导致致密的ECM沉积、免疫排斥以及免疫细胞进入肿瘤巢的减少。这些研究支持一个正反馈模型，其中基质激活和感觉神经支配相互加强，以维持免疫抑制生态位。
除了结构重塑，伤害性感觉神经元-CAFs串扰通过可溶性因子调节肿瘤免疫。在胰腺癌中，CGRP通过降低白细胞介素-15（IL-15）来重编程CAFs分泌组，这导致NK细胞浸润减少及其细胞毒功能受损。CGRP可以诱导CAFs产生白细胞介素-6，进一步放大促炎和促肿瘤信号。这些观察结果将基质细胞定位为感觉神经元间接调节局部抗肿瘤免疫的重要中介。
尽管伤害感受器代谢重编程CAFs的直接证据仍然有限，但一些观察结果支持这种可能性的相关性。近期研究表明，伤害感受器衍生的CGRP和NGF不仅刺激CAFs增殖和ECM重塑，还重编程CAFs的分泌功能，包括抑制IL-15的产生和增加炎性细胞因子的表达，从而间接损害NK细胞功能并促进肿瘤进展。同时，近期证据表明，外周轴突可以通过在营养受限条件下释放丝氨酸直接支持PDAC生长，在神经元和肿瘤细胞之间建立代谢合作。总之，这些发现表明神经元对TME的调节可能涵盖基质重塑和代谢适应。总的来说，这些发现将感觉神经元-基质相互作用定位为一个中间调节轴，将神经元活动与基质重塑和免疫调节联系起来。除了CAFs，其他基质成分，包括内皮细胞和可能的微生物群相关生态位，也可能参与感觉神经元依赖的免疫重塑，但这些可能性尚未得到充分探索。
4. 伤害性感觉神经元介导的抗肿瘤免疫跨器官调控
新兴证据表明，肿瘤免疫不仅局限于局部TME，而且还受到肿瘤与远处免疫器官之间系统性通讯的影响。在此背景下，肿瘤来源的信号可以通过神经、细胞因子和囊泡介导的通路延伸到原发病灶之外，从而影响远处部位的免疫细胞启动、分化、运输和效应功能。在这些机制中，伤害性感觉信号传导最近已成为肿瘤可能协调跨器官免疫调节的一种潜在途径。
这个概念在解剖学上是合理的，因为具有免疫调节潜力的感觉纤维存在于多个免疫器官中，包括骨髓、淋巴结和脾脏。这种广泛的解剖分布为参与系统性免疫调节提供了结构基础。
Zhang等人的一项近期研究提供了关键证据，表明癌细胞主动利用伤害性通路来塑造系统性免疫。通过使用逆行病毒示踪和光遗传学，作者鉴定出肿瘤支配和肿瘤引流淋巴结（TDLNs）支配的伤害感受器之间的功能性中继，它们的胞体共享于三叉神经节。舌部支配的伤害感受器的光遗传学激活驱动了TDLNs投射神经元的活动，表明肿瘤支配的伤害感受器的兴奋被传递到支配TDLNs的感觉纤维。
机制上，肿瘤细胞响应TAMs的内在炎症压力而发生内质网应激，并上调轴突导向信号Slit引导配体2（SLIT2）的分泌。肿瘤来源的SLIT2通过神经节信号传递激活肿瘤支配的伤害感受器，导致TDLNs支配的感觉神经元激活和CGRP的释放。TDLNs中的这种感觉信号传导损害了CD8+ T细胞激活并降低了趋化因子C-C基序趋化因子配体5（CCL5）的水平。减少的CCL5反过来使TAMs偏向M2样表型，从而限制了免疫治疗的效果。Zhang等人的这项研究揭示了一种系统性免疫逃逸策略，其中肿瘤细胞主动劫持外周伤害性通路以抑制远处淋巴器官中的免疫。
在过敏反应期间，感觉神经元释放的SP抑制树突状细胞成熟并损害抗原呈递，从而有助于在淋巴结内建立免疫耐受环境。伤害感受器通过次级淋巴器官的免疫调节能力并非孤立现象。脾脏伤害性神经元通过B细胞上表达的CALCRL/RAMP1受体复合物调节B细胞功能，从而促进生发中心（GC）反应并增强体液免疫。此外，Cai等人在脑梗死中描述了一条“骨-脑轴”，其中伤害感受器激活通过CGRP依赖性信号传导重塑骨髓造血，促进髓系偏斜和MDSCs向受损大脑的动员，最终提供神经保护。总之，这些发现凸显了伤害性信号传导在解剖学上不同的组织中协调免疫应答的能力。尽管癌症中尚缺乏直接证据，但这些观察结果提出了一个有趣的可能性，即类似的神经免疫回路也可能存在于恶性肿瘤的背景下。肿瘤是否同样通过神经元介导的系统性通讯与远处免疫器官（包括骨髓和脾脏）相互作用以塑造抗肿瘤免疫，这在很大程度上仍未探索，值得进一步研究。
除了伤害性神经元，其他外周神经群体，例如交感神经和副交感神经纤维，已知广泛支配肿瘤。这些神经元亚型是否具有相似的解剖学特征或具有跨器官调节的潜力，尚未得到充分探索。需要进一步研究来确定超越伤害性神经元的特定神经元亚群是否整合到神经-免疫回路中，并在更广泛的系统水平上塑造TME。
5. 靶向伤害性神经-肿瘤串扰的治疗策略
基于伤害性感觉神经元在局部和系统性免疫调节中的新兴作用，治疗性地破坏神经-肿瘤串扰已成为癌症治疗中越来越有吸引力的策略。通过靶向支持肿瘤进展、免疫抑制和治疗抵抗的神经信号，此类方法可以补充包括手术、放疗、化疗和免疫疗法在内的既定治疗方案。当前的策略大致可分为传统的药理学干预和更选择性的基于递送的方法，旨在提高空间精度并减少系统性毒性。
5.1. 常规药理学方法
针对感觉信号传导的传统策略主要设计用于破坏感觉神经-肿瘤串扰的不同阶段，包括神经激活、动作电位传播以及神经递质释放和接收。从转化角度来看，这些干预措施可大致分为去神经支配方法和针对感觉神经轴上关键信号节点的药理学阻断。
基于去神经支配的干预措施，如神经丛阻滞和神经消融，已广泛应用于难治性癌痛的管理。临床前研究表明，在外周炎症和肿瘤的背景下，感觉去神经支配有效缓解炎症反应并抑制肿瘤生长。这表明感觉去神经支配是抑制感觉神经免疫调节功能的可行干预策略。例如，在小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中，感觉神经的手术结扎或用树脂毒素（RTX）消融可激活抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤进展。临床上，正在探索感觉去神经支配以减轻疼痛和增强免疫。一项随机对照试验证实，在膝关节置换术中连续使用罗哌卡因进行腰丛和坐骨神经阻滞有助于减轻术后炎症反应。在PDAC中，腹腔神经丛松解术（CPN）是一种代表性的方法，可有效缓解疼痛并减少阿片类药物消耗。然而，尽管有其症状益处，CPN并未显示出总生存期或无进展生存期的改善。这种局限性可能反映了非选择性神经元消融可能会破坏异质性神经成分，例如自主神经纤维，从而无法精确靶向促肿瘤的感觉信号通路。
在源头拦截异常感觉神经激活的治疗方法可以预防下游免疫抑制。NGF-原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）轴在感觉神经敏化和新生神经发生中起着至关重要的作用。抗NGF抗体tanezumab曾被认为是最有前途的单克隆抗体之一，并在疼痛管理中备受期待，凸显了干预NGF以调节感觉神经元功能的潜力。尽管由于其开发因临床试验中的安全问题而被暂停，但这仍然鼓励了在调节神经功能方面精准药物递送的进步。因此，注意力已转向选择性TrkA抑制剂，这些抑制剂已被证实可抑制感觉神经元，目前正在早期阶段试验中进行评估，反映了为实现更精确的上游阻断和改善安全性概况的战略性转变。
电生理水平的干预侧重于消除动作电位传播和正常化神经元兴奋性。TRPV1通道展现出一种矛盾的双重性，其中瞬时激活增强伤害感受器敏化，而超强效配体（如RTX）的持续激动通过延长脱敏触发兴奋毒性去功能化。这种RTX介导的神经消融策略已在早期阶段临床试验中显示出镇痛效果。平行的努力针对电压门控钠通道，钠通道作为兴奋性的关键调节器，能够调节感觉神经元活动。据一项比较研究报告，钠通道阻滞剂降低完整和敏化的角膜伤害感受器纤维的兴奋性，从而减弱其异常活动。更令人鼓舞的是，像VX-548这样的Nav1.8选择性抑制剂在临床研究中显示出强大的镇痛潜力。此外，肉毒杆菌毒素，其临床应用目前正在研究中，在突触前起作用以阻断囊泡胞吐作用并抑制促伤害性神经肽（如CGRP和SP）的释放。
靶向神经肽及其同源受体代表了一种有前景的下游治疗策略。CGRP-CALCRL/RAMP1信号通路已成为感觉神经-肿瘤串扰的核心介质之一。获批用于偏头痛治疗的CGRP受体拮抗剂如rimegepant和ubrogepant，已在多项临床前和临床研究中显示出免疫调节和抗肿瘤潜力。目前，一项II期临床试验正在进行中，以评估rimegepant联合PD-1抑制剂用于结直肠癌肝转移患者的抗肿瘤免疫疗效。在不久的将来，CGRP拮抗剂可能获得批准用于肿瘤学的临床应用。除了CGRP通路，靶向感觉神经元-肿瘤串扰的其他介质，如SP-NK1R和谷氨酸能信号通路，也具有治疗前景。已有报道称SP可诱导癌细胞凋亡并驱动转移，这种效应可以被NK1R拮抗剂aprepitant完全逆转。除了神经肽，感觉神经元还可以通过释放神经递质与肿瘤细胞和免疫系统相互作用。谷氨酸是感觉神经元中的关键兴奋性神经递质。在小细胞肺癌的临床前小鼠模型中，NMDARs拮抗剂riluzole和负向调节谷氨酸释放和功能的mGluR8激动剂都破坏了神经元-肿瘤突触通讯，改善了肿瘤免疫并抑制了肿瘤生长。
综上所述，这些方法靶向了伤害性信号轴互补的阶段，强化了感觉神经元不仅是癌症疼痛的介质，也是肿瘤学中潜在治疗切入点的新兴概念。目前，支持神经靶向策略直接抗肿瘤效应的临床证据仍然有限。这些策略可能更适合作为辅助方法，补充现有的肿瘤治疗方法，包括癌痛管理、减轻神经源性免疫抑制以及对既定疗法（如免疫疗法）的增敏。
5.2. 用于选择性神经调节的药物递送平台进展
尽管取得了这些进展，神经靶向疗法的临床实施仍受到几个基本挑战的限制。神经信号通路与生理稳态内在交织，从而限制了治疗窗口，并引发了对脱靶效应的担忧，例如关节毒性或感觉缺陷。这些局限性强调了开发更精确、空间受限和可控的治疗策略的必要性。在此背景下，能够在肿瘤内选择性调节感觉神经活动的基于递送的新兴方法可能提供一个有希望的方向，以克服当前障碍并增强转化潜力。
这些见解为将癌症免疫疗法与靶向神经-免疫干预相结合提供了依据。然而，神经调控在肿瘤学中的安全性特征仍不明确。系统性CGRP阻断或对外周神经的广泛抑制可能会干扰心血管调节、组织修复和宿主防御，引发了关于靶向但脱肿瘤毒性的担忧。这要求开发能将神经调控限制在肿瘤相关神经或肿瘤-TDLNs轴的递送平台。新兴的靶向药物递送技术，包括由物理刺激（如超声）或TME信号激活的刺激响应性纳米载体，可以实现对肿瘤共选的神经回路的选择性破坏，从而中和这种免疫逃逸途径，同时规避系统性神经药理学效应。
Qin等人近期的一项研究例证了这一概念，他们报告了一种旨在破坏神经-癌症串扰的纳米系统。该平台结合了源自益生菌大肠杆菌Nissle 1917的外膜囊泡（OMVs）、神经结合肽NP41和Trk抑制剂larotrectinib。NP41肽引导纳米系统特异性靶向肿瘤相关神经，而larotrectinib阻断NGF/Trk信号传导并减弱神经活动。神经靶向药物递送系统如NP-OMVs展示了如何将神经调节小分子递送至神经-肿瘤界面以调节神经-肿瘤相互作用，同时减少系统性暴露和毒性。另一项研究中，Sun等人开发了一种植入式低剂量迷走神经刺激混合纳米发电机，用于实时神经监测和自主神经调控，为异常神经活动的闭环干预提供了一个概念框架。同样，这项技术通过实现对异常感觉神经活动的实时监测并提供主动干预，在肿瘤治疗中具有巨大潜力。此外，溶酶体靶向嵌合体已被报道用于调节5-羟色胺受体2A（5-HT2A）受体的降解，以介导由5-HT2A介导的串扰，通过神经递质受体的靶向蛋白降解（TPD）为调节神经-肿瘤相互作用提供了一种新的范式。
为了最大化神经元靶向癌症免疫疗法的肿瘤特异性和治疗效果，迫切需要鉴定高亲和力的神经靶向配体（例如，NP41肽的类似物）。同时，用神经干细胞、施万细胞或其衍生膜包裹纳米颗粒的仿生策略可以利用固有的神经营养性和肿瘤趋向性，并可能实现轴突逆行运输和更深的神经内进入。这些方法的实施将依赖于对肿瘤浸润神经选择性表达的膜蛋白进行系统筛选，以定义可行的靶点。
血-神经屏障（BNB），由子宫内膜微血管内皮细胞、神经束膜和基底膜形成，代表了限制药物系统性递送至外周神经的主要生理屏障。因此，神经靶向递送不仅需要神经元结合或局部积累，还需要有效地进入神经组织，并且在某些情况下，需要进行长距离的细胞内转运。经典的嗜神经性系统，包括狂犬病病毒、霍乱毒素B亚单位和破伤风毒素，可以在外周神经末梢摄取后利用逆行轴突运输。相比之下，较大的纳米载体，如脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和OMVs，主要通过全身给药后的神经积累或细胞摄取进行评估。这些平台是否能有效穿越BNB、穿透神经束膜并进行真正的逆行轴突运输，尚未得到充分验证。需要对BNB通透性和轴突运输效率进行系统比较，以确定此类神经靶向策略是表面性的还是真正神经元内在和系统性的。
6. 结论与未来展望
癌症神经科学的最新进展已确定感觉神经是通过局部和系统性跨器官调节模式调节肿瘤免疫的关键调节因子。除了对瘤内成分（例如CD8+ T细胞和肿瘤细胞）的直接影响，感觉神经元还参与系统性免疫应答的协调。这些发现将伤害性神经元的作用从肿瘤相关的感觉信号传导扩展到癌症免疫的多层次调节。
尽管取得了这些进展，仍有几个关键挑战。首先，肿瘤相关感觉神经元的异质性在很大程度上仍未探索。尽管越来越多的证据支持伤害性群体的突出作用，但目前尚不清楚哪些神经元亚型、激活状态或解剖分布在不同的肿瘤类型中对免疫调节最重要。解决这个问题需要能够原位解析神经身份和功能的方法，包括单细胞和空间转录组学、高分辨率成像和回路映射策略。其次，神经-肿瘤和神经-基质信号传导的下游后果在免疫学意义上尚未完全明确。在许多情况下，神经元输入显然促进肿瘤适应、ECM重塑或治疗抵抗，但这些变化如何转化为特定的免疫状态仍不完全清楚。具体来说，靶向神经回路是否能与免疫检查点抑制剂协同作用以增强抗肿瘤疗效，以及跨器官神经-免疫通讯是否有助于系统性抗肿瘤反应或治疗抵抗。尽管目前癌症中的证据大多将伤害性感觉神经元与免疫抑制和肿瘤进展联系起来，但感觉神经元本质上并非作为促肿瘤调节因子发挥作用。在生理和非癌症炎症条件下，它们可以通过协调免疫应答、限制过度炎症和促进炎症消退来促进组织稳态。例如，据报道SP可限制紫外线诱导的皮肤损伤后过度的中性粒细胞浸润，而感觉神经元衍生的TAFA趋化因子家族成员4促进白细胞介素-10的产生以促进炎症消退。同样，CGRP抑制2型固有淋巴样细胞的激活并减轻过敏性气道炎症，凸显了感觉神经元在癌症之外更广泛的免疫调节功能。这些观察结果表明，感觉神经元介导的免疫调节高度依赖于环境，并且可能因神经元亚型、激活状态和疾病背景而异。然而，在肿瘤中，大多数现有证据集中在PEP+伤害感受器上，而其他肿瘤相关感觉神经元群体（包括机械感受器和本体感受器）的免疫功能仍未被充分理解。定义这些依赖于环境和亚型特异性的功能对于制定更精确的神经免疫靶向治疗策略至关重要。
另一个重要挑战在于界定癌症中系统性神经免疫调节的范围。肿瘤-TDLNs回路提供了强有力的证据，表明肿瘤可以利用伤害性通路在原发病灶之外抑制免疫。然而，类似的感觉回路是否也涉及骨髓、脾脏或其他免疫器官仍是未知数。更广泛地说，确定感觉通路如何与其他神经成分（包括交感和副交感回路）相互作用以塑造跨肿瘤类型的系统性免疫调节将非常重要。
此外，癌症中的伤害性信号传导不太可能与更广泛的生理调节隔离运作。感觉神经元活动受昼夜节律、代谢、炎症和行为状态的影响。这些高阶输入如何调节肿瘤相关的感觉信号传导，以及它们是否影响免疫治疗反应，在很大程度上仍未探索。定义这些联系可能有助于解释个体间肿瘤免疫的差异，并揭示治疗干预的新机会。
从转化的角度来看，关键挑战不再是感觉神经元在癌症中是否重要，而是如何以足够的特异性靶向它们。广泛的神经调控可能会破坏生理感觉功能并限制临床适用性。因此，未来的进展将取决于能够选择性干扰肿瘤相关神经回路同时保留正常神经免疫稳态的策略。如前所述，神经靶向干预可以在三个关键阶段实施。参与NGF-TrkA介导的神经募集的靶点、与神经敏化和激活相关的离子通道，以及神经递质释放及其与靶细胞上受体的结合，都是有前景的治疗候选靶点。与此同时，核酸治疗的快速发展正在开辟在分子水平上精确调节神经-肿瘤相互作用的新途径。基于信使RNA（mRNA）和小干扰RNA（siRNA）的方法，当与先进的非病毒递送系统（如脂质纳米颗粒和聚合物载体）结合时，能够在神经-免疫界面实现基因表达的可编程调控。利用病毒载体（包括基于腺相关病毒（AAV）的系统）的临床前研究进一步证明了通过靶向基因过表达或沉默来调节神经-肿瘤信号传导的可行性。然而，将这些治疗药物精确高效地递送至神经-肿瘤界面仍然是一个核心挑战，必须解决才能充分发挥其临床潜力。
新兴技术如光遗传学、化学遗传学、逆行示踪和Trace-n-Seq正在将癌症神经科学从描述性观察转变为机制性剖析。这些方法能够精确操控定义的神经群体、重建肿瘤相关的神经回路，并以单细胞分辨率表征功能相关的神经元。它们的整合将有助于识别因果性的神经-肿瘤相互作用，揭示肿瘤进展和免疫调节背后的神经异质性，并加速基于回路的癌症治疗干预措施的开发。
总之，机制剖析、靶点发现和先进递送技术的整合对于将感觉神经-肿瘤串扰的新兴范式转化为有效的癌症疗法至关重要。旨在解决感觉神经调节复杂性并开发精确干预策略的未来努力，最终可能实现在局部和系统水平上重编程肿瘤免疫，从而为下一代癌症治疗开辟新途径。
