《Echocardiography》：Duration-Dependent Cardiac Effects of Anabolic-Androgenic Steroid Use in Strength-Trained Athletes: A Systematic Review and Meta-Analysis
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摘要
目的：非医疗用途合成代谢雄性类固醇（anabolic-androgenic steroid, AAS）的使用日益增加，但其时长依赖性心脏效应仍不明确。研究人员评估了使用AAS的力量训练运动员的心脏结构与功能，并分别进行了总体分析和按暴露时长分层的分析。
摘要
目的：非医疗用途合成代谢雄性类固醇（anabolic-androgenic steroid, AAS）的使用日益增加，但其时长依赖性心脏效应仍不明确。研究人员评估了使用AAS的力量训练运动员的心脏结构与功能，并分别进行了总体分析和按暴露时长分层的分析。
方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Central和SCOPUS数据库，检索时间截至2025年11月，纳入比较使用与未使用AAS的男女力量训练运动员的观察性研究。采用随机效应模型合并均数差（mean difference, MD），进行总体分析及按四个暴露分层（<6个月、6个月–3年、3–6年、>6年）的分析；并通过元回归评估暴露时长作为连续调节变量的影响。
结果：共纳入40项研究（1906名运动员；95%为男性）。总体而言，AAS使用者的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低（29项研究；MD ?2.84%；95% CI ?4.24至?1.44；p < 0.01），整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）受损（MD +3.27%；p < 0.01），左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）增加（MD +18.21 g/m2；p < 0.01）。室间隔增厚在六个月前即可检出，先于功能损害出现。LVEF、LVMI及后壁厚度（posterior wall thickness, PWT）在各分层间差异显著（均p ≤ 0.03），其中LVEF降幅在超过六年暴露组最大（MD ?7.39%；95% CI ?10.71至?4.07）。元回归提示，暴露时长与部分结构和功能结局的变异相关，与LVEF、LVMI及PWT的结果相印证，而GLS、E/e′及E/A比值未显示显著关联。在一项探索性、非分层分析中，右心室应变受损。
结论：AAS使用与心脏结构和功能异常相关，暴露时长与部分（而非全部）结局相关。这些横断面比较不能确立个体内的进展过程；有必要开展结合应变成像的纵向监测。
1 引言
非医疗用途的合成代谢雄性类固醇（AAS）自20世纪60年代以来被用于提升运动表现。近期荟萃分析估计，运动员中AAS使用的全球患病率可能达13.4%。长期使用AAS与不良身体结局相关，死亡率较非使用者最高可高出20倍，且常由心血管原因所致。AAS使用者中持续观察到心脏结构和功能改变，包括左心室（LV）质量增加及收缩和舒张功能受损。尽管这些变化可能与生理性运动员心脏重构重叠，但AAS使用似乎使这种适应转向病理表型，可能增加心律失常风险。近期一项荟萃分析显示，运动员使用AAS与LV收缩功能受损和结构性心脏重构相关，但该研究未描述这些变化如何随累积暴露时间变化，且元回归未显示时长与结构参数间的显著关联，提示可能需要分层方法以更好地理解不同暴露期间心脏模式的差异。来自前瞻性队列研究的证据提示，部分早期心脏改变可能是可逆的。在HAARLEM研究中，超生理AAS暴露与LV质量增加及收缩和舒张功能受损相关，但在停药后平均八个月的恢复期后，超声心动图参数恢复至基线水平。综合来看，这些数据提示AAS诱导的心脏重构遵循动态轨迹，早期可能可逆的变化在长期暴露后可能进展为持续性功能障碍。然而，长期暴露与心脏改变之间的关联仍未完全阐明。迄今为止，尚无荟萃分析采用分层暴露类别系统评估AAS相关重构。因此，本研究旨在根据暴露时长表征AAS使用与心脏重构之间的关联，在四个临床相关的时间分层中评估经胸超声心动图（TTE）参数。
2 材料与方法
本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南及Cochrane建议，并在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO CRD420251055623）注册。
2.1 纳入标准
研究需满足以下全部标准：（1）长期使用AAS的成年力量训练运动员，性别不限；（2）观察性设计（横断面、病例对照或队列）；（3）通过TTE评估LV、右心室（RV）或左心房（LA）结构或功能；（4）包含未使用AAS的力量训练对照组；（5）报告AAS暴露时长或随访时间。排除标准包括：缺乏对照组；病例报告、综述或无完整可提取数据的会议摘要；与AAS使用无关的心血管疾病人群；以及数据不足以估算效应量。
2.2 检索策略与研究选择
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Central和SCOPUS，检索时间从建库至2025年11月1日，无过滤器或日期限制。同时人工筛查纳入研究及既往系统综述的参考文献列表以补充记录。两名研究人员独立完成文献检索和研究选择，分歧通过与第三方协商解决。去重后，研究经过两阶段筛选：先进行摘要相关性评估，再进行全文审查以确认资格。
2.3 数据提取与评估结局
数据由两名研究人员独立双份提取，分歧通过协商解决，必要时由第三方仲裁。提取变量包括研究设计、国家、样本量、AAS化合物及给药模式、累积暴露时长及所有相关超声心动图结局。功能参数包括LVEF、GLS、E/e′、E/A比值、峰值早期舒张充盈速度（PeV）、早期舒张二尖瓣环速度（E′）、LV舒张末期容积（LVEDV）和LV收缩末期容积（LVESV）。结构参数包括LV质量（LVM）、LVMI、相对室壁厚度（RWT）、室间隔厚度（IVS）和PWT。RV参数包括三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、RV S′和RV GLS；LA重构通过LA容积指数（LAVI）评估。
2.4 暴露时长分类
AAS使用者根据累积终生使用时间分为四个暴露类别：<6个月、6个月–3年、3–6年和>6年。分配采用标准化点估计规则：报告均值±SD或中位数（IQR）的研究以均值或中位数作为中心点估计；报告范围的研究以范围中点分类；仅报告开放式阈值的研究以报告的下限作为最保守的点估计。鉴于宽SD和开放式时长界限在AAS超声心动图文献中普遍存在，未实施严格排除宽或重叠暴露窗口的研究，以避免系统性耗竭证据基础并引入选择偏倚。为考虑连续变异性并直接检验时长–反应梯度，暴露时长在具有足够研究层面数据的结局中额外作为随机效应元回归模型中的连续调节变量。
2.5 统计分析
首先报告总体非分层分析的合并估计，随后按上述时间方案进行暴露时长分层的探索性分析。连续结局以MD及95% CI合并，采用逆方差、随机效应模型及限制性最大似然（REML）估计τ2。报告为中位数、范围或IQR的研究采用Wan等方法转换为均值和SD。统计学显著性定义为双侧p值<0.05。研究间异质性通过Cochran Q检验和I2统计量量化。所有分析在R（版本4.5.0）中进行。由于多数原始研究将AAS暴露时长报告为宽均值±SD或开放式阈值，未进行基于严格排除暴露分布可能跨越多个类别的研究的敏感性分析，因为此类排除将移除大量非随机证据基础。作为对抗暴露错误分类的主要保障，研究人员对具有足够研究层面数据的结局（LVEF、GLS和LVMI）进行了以各研究点估计暴露时长作为连续调节变量的随机效应元回归，并通过Cochran Q检验正式量化各合并及亚组估计的异质性。
2.6 质量评估
两名作者使用Cochrane非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）独立评估各研究偏倚风险，分歧由第三方仲裁。使用漏斗图及Egger检验评估发表偏倚。
3 结果
3.1 研究选择
检索策略识别出2656条记录，去除1253条重复后，筛选1403条标题和摘要，审查84篇全文，最终40项研究符合全部纳入标准，共涉及1906名力量训练运动员（95%男性），来自16个国家，其中53.8%为长期AAS使用者。各研究暴露时长从不足六个月到超过六年不等。睾酮酯为最常用化合物，其次为诺龙衍生物、群勃龙、宝丹酮、司坦唑醇、美替诺龙、氧甲氢龙、甲睾烯龙和羟甲烯龙。
3.2 总体分析
在非时间分层分析中，AAS使用者的LVEF显著降低（MD ?2.84%；95% CI ?4.24至?1.44；p < 0.01；I2 = 88%），GLS显示纵向应变显著受损（MD +3.27%；95% CI 2.54至4.00；p < 0.01），提示常规及形变指标均检测到亚临床收缩功能障碍。舒张功能亦发生改变，E/A比值显著降低，E/e′比值显著升高，与松弛受损和充盈压升高一致；E′速度在组间无显著差异。LA容积指数显著增加，支持慢性容量超负荷。结构重构在整个队列中明显，LVMI、RWT、PWT、LVM及IVS均显著增加，符合向心性肥厚模式。LVMI增加尤为突出（MD +18.21 g/m2；95% CI 13.10至23.32；p < 0.01），研究间异质性较大（I2 = 86%）。LVEDV和LVESV均显著增加，而峰值早期舒张充盈速度在组间无显著差异。
3.3 少于六个月的AAS暴露
在暴露不足六个月的七项记录中，室间隔已检测到显著增厚，而其余评估参数——LVEF、LVMI、LVM、PWT和E/A比值——尚未与非使用者显著不同，且该类别中无研究报告GLS、E/e′或E′数据。此模式提示，在AAS使用的最早期阶段，细微的结构适应可能先于可检测的收缩或舒张损害。
3.4 六个月至三年的AAS暴露
暴露超过六个月但不足三年时，功能和结构异常变得更加广泛。与较短暴露亚组不同，LVEF和GLS均显著降低，舒张功能改变，表现为E/A比值降低和E/e′升高——这是收缩和舒张功能障碍首次同时显现的暴露类别。结构重构亦超出早期分层中孤立的室间隔增厚，LVMI、LVM、IVS和PWT均显著增加；但RWT尚未达到统计学显著性。
3.5 三至六年的AAS暴露
在3–6年亚组中，结构受累模式进一步显现，LVMI、LVM、IVS、PWT及RWT（首次）均显著增加。GLS和E/e′仍显著异常，与前一分层一致。然而，LVEF和E/A比值在该暴露类别中与非使用者无显著差异，与六个月至三年时的显著降低形成对比——说明并非所有功能参数均随暴露时长增加呈一致模式。
3.6 超过六年的AAS暴露
在暴露超过六年的参与者中，功能损害再次显现并达到所有分层中的最大幅度：该亚组显示四个暴露类别中最大的LVEF降低和最大的LVMI增加，同时E/A比值恢复显著降低，GLS损害、E/e′升高及IVS、RWT和PWT增加持续显著。结构上，该分层中每项评估参数的重构均显著；功能上，在3–6年亚组中减弱的LVEF和E/A比值在更长暴露下再次显著异常。
3.7 暴露时长分层间的差异
四个暴露类别中呈现三种不同模式。IVS、GLS和E/e′在具有数据的每个分层中均显著异常，提示为相对一致的异常。LVEF、LVMI和PWT显示出最清晰的时长相关模式，各暴露时长分层间差异正式显著（LVEF：p < 0.01；LVMI：p = 0.02；PWT：p = 0.03）。相比之下，E/A比值和LVM在各分层间波动，部分类别显著而其他类别不显著，未在正式亚组检验中达到统计学显著性，提示这两个参数未确立统计学确认的时长–反应梯度。
3.8 右心室分析
RV GLS和RV S′在总体分析中均显著异常，而TAPSE在组间无显著差异。鉴于贡献研究数量有限且缺乏时长分层的RV数据，这些发现应视为探索性的，并作为以LV为主分析的补充。
3.9 元回归分析
以累积AAS暴露时长作为连续调节变量的随机效应元回归显示，LVMI（斜率p = 0.00715；QM p = 0.00715）和PWT（斜率p = 0.0306；QM p = 0.0306）与暴露时长呈显著正相关，提示结构重构的合并估计随累积AAS暴露增加。相反，LVEF与暴露时长呈显著负相关（斜率p = 0.0227；QM p = 0.0227），与累积暴露增加时合并射血分数估计逐渐降低一致。IVS呈正趋势但未达统计学显著性（斜率p = 0.0755；QM p = 0.0755）。未校正LVM（斜率p = 0.195）、E/e′比值（斜率p = 0.245）、GLS（斜率p = 0.343）、RWT（斜率p = 0.601）及E/A比值（斜率p = 0.812）均未显示与暴露时长的显著关联。
3.10 质量评估
40项研究表现出一致的中等总体偏倚风险，主要源于观察性设计的混杂和参与者选择方面的中等风险，干预分类偏倚反映自我报告暴露的依赖。缺失数据风险一致较低。漏斗图和Egger检验未显示显著不对称性，提示尽管统计异质性较大，但小研究效应极小。
4 讨论
本荟萃分析的主要发现是，力量训练运动员中长期AAS使用与心脏重构和双心室功能障碍的不同模式相关，其幅度在四个累积暴露时长类别间存在差异。与非使用者相比，AAS使用者表现出更大的LV质量和室壁厚度、更大的心腔容积以及一致的心肌形变受损证据。总体LVEF亦显著降低，在非分层合并分析中相对温和，但在暴露超过六年的使用者中显著更明显，且正式亚组检验和连续元回归均将暴露时长识别为显著调节变量。RV应变同样受损，尽管TAPSE大致保留。综合来看，这些发现提示长期超生理雄激素暴露与可能重叠早期心肌病表型的心脏特征相关，使用时长似乎与至少部分所述异常相关。
AAS的临床不良效应涉及多系统，包括代谢、血液、肝脏、内分泌和心血管并发症，范围从亚临床LV肥厚到明显心肌病、心律失常、心肌梗死和猝死。在本谱系中，研究结果突出了常被忽视的疾病阶段。在无症状、高度训练的个体中存在心肌功能障碍，提示LVEF等常规指标可能低估AAS使用者的早期心脏损伤。松弛受损、充盈压升高和心肌形变降低的一致模式表明，AAS相关心脏毒性影响心脏功能的多个领域，可能先于明显临床疾病，强化了形变成像作为该人群早期检测敏感工具的价值。
超生理雄激素暴露与抗阻训练血流动力学需求之间的相互作用可能构成AAS使用者观察到的适应不良心脏重构的基础。AAS激活心肌细胞中的雄激素受体，触发CaMKII-MEF2和mTOR等肥大信号通路，同时促进涉及转化生长因子-β和细胞外基质重构的促纤维化级联反应。高强度的抗阻运动相关的压力超负荷进一步放大这些效应，将生理适应转向病理肥厚和纤维化。氧化应激、内皮功能障碍和微血管损害等其他机制可能促成弥漫性心肌损伤，甚至在停药后仍持续存在。
研究结果与既往观察性和荟萃分析证据一致并有所扩展。通过将分析分为四个暴露时长类别，研究提供了比既往荟萃分析更精细的AAS累积暴露与心脏参数关系的图景。结构改变（具体为IVS）在不足六个月的暴露中即可检测到，先于任何功能参数达到显著性，提示形态适应可能是AAS暴露的早期特征。从六个月起，收缩和舒张异常伴随更广泛的结构重构模式显现，并持续至3–6年分层，即使LVEF和E/A比值在该类别中暂时失去统计学显著性，随后在超过六年时均再次出现且更明显。此模式并非所有结局均一致：LVEF、LVMI和PWT的正式分层间差异检验确认显著变异，而E/A比值和未校正LVM在各分层间波动但未达显著性。IVS、GLS和E/e′在几乎每个具有数据的分层中均显著异常，提示这些参数可能作为AAS相关心脏受累相对早期且一致的标志物，而非特异性追踪累积暴露的标志物。连续元回归为这一区分提供了补充证据：暴露时长是LVEF、LVMI和PWT的显著调节变量，IVS呈临界关联，而未校正LVM、E/e′、GLS、RWT或E/A比值未显示显著关系。两种分析对LVEF、LVMI和PWT的收敛被解读为暴露时长与所述至少部分结构和功能异常相关的证据，同时强调两种方法均基于研究间比较：每个暴露时长分层和每个元回归点均由不同研究和参与者构成，而非同一批个体的重复测量。因此，这些发现描述的是随累积暴露而更广泛的异常分布，而非已证实的个体内进展。
研究结果还以更细致的程度表征了舒张受累模式。E/e′在每个具有数据的分层中均显著升高，LA容积在总体分析中显著增加，而E/A比值仅在四个暴露类别中的两个达到显著性，E′速度总体与非使用者无显著差异。此分离提示充盈压升高的标志物可能比早期松弛速度本身受AAS使用影响更一致。研究还将评估扩展至RV力学，在探索性非时间分层分析中显示RV应变和收缩速度受损，而TAPSE大致保留。综合来看，这些发现强化了AAS心脏毒性不仅限于向心性“运动员样”肥厚，而是反映暴露谱中弥漫性心肌病过程。
研究结果亦与心脏磁共振研究一致，后者显示长期AAS使用者LVM增加、双心室功能轻微降低及心肌纤维化。观察到的应变损害幅度与这些发现一致，支持超声心动图GLS作为常规临床实践中早期AAS相关心肌损伤实用且敏感的一线标志物的作用。
虽然本分析中纳入的大多数个体无症状或轻度症状，但临床谱系较严重的一端日益被认识。病例系列描述了年轻AAS使用者在长期暴露后出现扩张型心肌病、恶性心律失常和心源性休克，部分病例需要机械循环支持或心脏移植等高级治疗。尽管AAS诱导的晚期心力衰竭在更广泛AAS使用人群中的真实发病率仍未知，但这些报告强调，始于“娱乐性”或塑身目的的药物使用可最终导致心血管医学中资源最密集的治疗。
从公共卫生角度看，鉴于非医疗AAS使用在受监管竞技体育之外日益普遍，这些发现尤为重要。许多使用者通过非正规或非法渠道获取这些物质，无医疗监督，可能促成长期暴露和心血管毒性识别延迟。这种脱节可能解释AAS相关心脏病理在常规临床实践中日益增多的现象，即使在无兴奋剂管控运动参与史的个体中亦然。
4.1 局限性
本荟萃分析存在若干局限性。首先，纳入研究主要为横断面性质，无法就AAS诱导损伤的时间轨迹作出明确因果推断；由于每个时长分层由不同研究和参与者构成，分层间亚组比较本质上是横断面的，无法单独证明受试者内时间轨迹。其次，AAS暴露的异质性仍是重要混杂因素。暴露主要基于自我报告而无生化确认，时长单独可能无法充分反映总雄激素负荷，因为剂量和化合物的变异未被统一捕获。元回归本身亦有其局限性：依赖研究层面而非个体层面暴露数据，本质上是生态学性的，无法确立任何个体心脏功能随使用时长变化；暴露时长可能与其他未测量的研究层面特征相关。第三，以男性力量训练运动员为焦点限制了研究结果对女性和非运动员使用者的普适性。第四，四个时长类别（<6个月至>6年）的切点仍为探索性，替代分类可能产生不同结果。第五，若干纳入研究样本量较小，增加了单个研究对分层合并估计的影响。第六，虽然识别出GLS和E/e′等亚临床标志物的统计学显著差异，但其直接临床相关性——预测该人群心力衰竭或死亡率等硬结局的能力——仍有待确立。第七，RV参数仅在总体非分层分析中报告，因RV结局缺乏足够的分层数据。最后，超声心动图方案和软件供应商的差异可能促成观察到的统计异质性，即使在暴露时长是显著调节变量的结局中异质性仍较大（I2常超过80%）。发表偏倚无法完全排除，因漏斗图和Egger检验在贡献研究数量有限时检验效能不足。尽管存在这些限制，多个参数中AAS相关心脏模式的一致方向提示心脏受累的稳健信号，值得进一步纵向研究。
4.2 未来展望
未来研究应优先考虑具有严格生化验证AAS暴露、标准化超声心动图和心脏磁共振方案（包括应变和组织特征）以及详细药物方案、累积剂量和共存危险因素评估的前瞻性纵向队列。个体患者数据荟萃分析将允许更精确地建模时长–反应关系，并有助于将暴露时长与剂量、化合物和训练状态等相关研究层面特征分离。探索雄激素受体信号、炎症、微血管功能障碍和纤维化之间相互作用的机制研究可能有助于识别治疗靶点。此外，AAS相关心肌病的专门注册库可阐明长期预后、可逆性和高级治疗的最佳时机，而RV功能鉴于本报告RV发现的探索性，将受益于纵向、时长分层评估。从公共卫生角度看，心脏病学、运动医学、精神病学和成瘾服务之间的多学科合作对于制定高危人群的针对性筛查、减少伤害和戒断策略至关重要。
4.3 结论
总之，力量训练运动员中长期AAS使用与LV结构重构和双心室功能损害相关，其幅度在暴露时长分层间存在差异。结构改变在不足六个月的暴露中已显现，涉及较长暴露的研究中观察到更广泛的异常，LVEF、LVMI和PWT在正式亚组检验和连续元回归中均显示统计学支持的类别间差异，这是暴露时长与至少部分发现相关的收敛证据。然而，并非每个结局均遵循此模式：若干结构和功能参数尽管在较长暴露时数值效应更大，但未显示统计学确认的时长关系，RV异常虽然总体明显，但基于有限、非分层数据。鉴于证据基础主要为横断面、研究层面的性质，这些发现应被解释为不同AAS使用者群体间异常的分布，而非个体内进展的证明。这些发现结合其局限性，支持长期超生理雄激素暴露与早期心肌病表型之间存在临床意义的关联，强化了长期使用者中早期心血管筛查、针对性咨询和纵向监测的重要性。
