综述：机器学习用于合成有机化学：方法、应用与最佳实践

《Angewandte Chemie Novit》：Machine Learning for Synthetic Organic Chemistry: Methods, Applications, and Best Practices

　　

人工智能（AI）和机器学习（ML）的日益融合正在改变实验化学实验室。尤其在合成化学中，研究人员经常处理复杂且高维的数据，从而促成化学与数据科学之间富有意义的协同作用。本综述旨在作为一座连接合成化学家日常挑战与可用数字工具的实用桥梁。它并非要解释ML的理论基础，也并非要全面综述该领域的所有近期研究；相反，研究人员的目的是重点介绍新兴技术，讨论其应用中的关键考量，并展示一组示例性案例。首先，研究人员概述了在合成化学中成功应用数据科学的先决条件。其次，对分子性质、反应结果和反应条件的预测性建模中的策略与瓶颈进行了现实概述。研究人员进一步重点介绍了可应用于开发新化学反应和合成方法学的数据驱动方法，涵盖从反应发现与优化到底物范围评估和机理分析的所有相关阶段。最后，简要讨论了大语言模型（LLMs）和智能体工作流在合成化学中的变革性作用，重点关注未来实验室中的机遇与挑战。

1 引言
本文回顾了机器学习（ML）在合成化学中的应用进展，指出人工智能（AI）和ML正从概念验证走向实验室实践，并强调数据、工作流集成与计算成本是决定实际部署的关键因素。文章按前提条件、预测性分子建模、数据驱动反应开发及大语言模型（LLMs）与智能体系统四部分组织。

2 在合成化学中成功应用ML的前提条件

2.1 实验化学家的数字技能
编程与基础数据科学能力正在成为实验化学家的核心技能；但化学专业知识仍然不可或缺，用于提出假设、选择描述符、界定模型适用域并最终解释结果。

2.2 选择分子表示与模型架构
数据量决定表示抽象度：小数据场景下宜采用专家设计的量子化学（QM）描述符或物理描述符配合低容量模型；大数据场景下可采用图神经网络（GNNs）、Transformer等端到端表示学习。迁移学习和基础模型可在数据有限时提升性能。

2.3 可靠数据的关键作用
数据质量决定模型性能上限。文献数据存在选择偏差、负结果缺失、实验流程不一致等问题；高通量实验（HTE）和电子实验记录本（ELN）提供更标准化的反应数据。数据集设计需明确适用域、控制混杂变量，并遵循FAIR原则。

2.4 超越性能指标的模型批判性评估
评估应结合平均绝对误差（MAE）、均方根误差（RMSE）、决定系数（R²）等互补指标；还需考察模型适用域、可靠性和可决性，区分认知不确定性与偶然不确定性，并通过对抗性控制、样本外验证和实验验证检验泛化能力。

3 预测性分子建模

3.1 与合成化学相关的分子性质预测
现有工具（如Chemprop、DeepChem等）已大幅降低训练门槛。典型应用包括键解离焓、三线态能量、配体性质、核磁共振化学位移、色谱保留时间和摩尔消光系数的预测。

3.2 反应性能预测——产率与选择性
产率预测受反应网络复杂性、实验噪声和文献偏差限制；标准化HTE数据可提升性能，但需警惕组合设计伪影。对映选择性预测通常以ΔΔG^?为目标，基于物理描述符的多元线性回归（MLR）和深度学习模型均可实现有效外推；位点选择性则借助竞争过渡态能量差或代理性质进行预测。

3.3 反应条件预测
条件预测面临反应与条件之间的多对多映射和报告稀疏性挑战。局部模型用于从预定候选中排序条件，全局模型基于大规模专利数据推荐完整条件集；大语言模型（LLMs）还能生成可执行的实验步骤。

3.4 数据驱动的催化剂与配体设计
基于QM描述符的MLR、无监督聚类和生成模型分别适用于不同设计场景；配体知识库（LKB）等标准化数据库支持虚拟筛选，生成模型则可探索已有骨架之外的化学空间。

4 数据驱动的新合成反应开发

4.1 加速反应发现
ML可通过自主实验平台、反应网络构建和虚拟预筛加速反应发现；由于模型在适用域外性能下降，其主要作用是在定义明确的候选空间中优先富集有潜力的反应或底物。

4.2 数据驱动的反应优化策略
贝叶斯优化（BO）是高效搜索反应条件的主流框架；需合理定义搜索空间、优化目标和迭代循环。实例包括EDBO+平台的多目标优化和RoboChem闭环流动反应优化。失败常源于实验噪声、描述符不当或搜索空间过大。

4.3 利用数据科学推进反应底物范围评估
传统底物范围研究存在选择偏差。基于主成分分析（PCA）、均匀流形逼近与投影（UMAP）和聚类算法的无监督采样可最大化结构多样性；主动学习可迭代探索底物空间，HTE组合数据集则支持构建更广泛的反应性模型。

4.4 数据科学辅助的机理探究
可解释模型与特征重要性分析可从反应性数据中提取机理线索；ML原子间势和生成模型可加速过渡态与反应坐标计算；FlowER等模型通过预测电子流动生成完整机理路径；长短期记忆网络（LSTM）可基于动力学曲线直接分类反应机理类型。

5 大语言模型时代的合成化学

5.1 大语言模型与AI智能体简介
LLM基于词元（token）统计概率生成文本，可通过思维链和提示工程完成复杂任务；AI智能体通过规划、记忆、工具和技能与外部环境交互，实现自主执行。

5.2 大语言模型应用实例
LLM被用于文献数据挖掘、与BO结合的混合优化（BORA）以及纯LLM引导优化（LLM-GO）；在稀疏、高维、离散的搜索空间中表现突出，但存在随机性、重复建议和依赖训练知识等局限。

5.3 智能体AI系统应用实例
ChemCrow、Coscientist和LLM-RDF等智能体可控制液体处理机器人和分析设备完成合成与优化；多智能体框架El Agente Q可将自然语言转化为可执行的量子化学计算工作流。安全性、幻觉、成本和可重复性仍需严格管控。

5.4 大语言模型使用的关键考量
LLM的幻觉在数学上难以完全避免，且对训练数据邻近性高度敏感，常表现出过度自信；因此需要人类监督、安全护栏、行动轨迹披露以及对能耗和资源公平性的关注。

6 结论与展望
ML在分子性质预测和反应优化中已具备实用价值；未来需要改善数据共享、减少报告偏差并建立标准化格式。人类化学家仍负责因果解释和最终决策，数据科学工具是辅助而非替代品。