通过氢化反应合成此前未知的含(乙氧基)二氟甲基四氢呋喃

《Chemistry – A European Journal》：Access to Uncharted (Ethoxy)difluoromethylated-Containing Tetrahydrofurans by Hydrogenation

　　

氟化(杂)环化合物多年来备受关注，是药物相关分子中的关键构筑单元。然而，氟化四氢呋喃(THF)的合成仍是一个合成挑战。在此，研究人员开发了一种高效且稳健的方法，用于合成顺式-(乙氧基羰基)二氟甲基化四氢呋喃。使用廉价的Pd/C催化剂，在温和反应条件下，实现了含CF₂CO₂Et官能化呋喃的非对映选择性氢化。研究人员获得了前所未有的顺式氟化四氢呋喃，分离产率最高达74%，非对映体比例(dr)最高达95:5（12个例子）。令人高兴的是，在略微调整的反应条件下，含5-芳基化CF₂CO₂Et的呋喃可顺利转化为有价值的α,α-二氟-β-羟基酯（5个例子，产率高达66%）。总体而言，该方案表现出良好的官能团耐受性，并易于放大。CF₂CO₂Et片段的合成实用性进一步通过其转化为多种其他含氟基团得到了说明。

**1 引言与研究背景**

氟原子因其独特的电负性、代谢稳定性和亲脂性等性质，被广泛用于调节有机化合物的物理化学性质。含氟分子在材料科学、药物化学和农用化学品等领域都发挥着关键作用。尽管多氟/全氟烷基物质(PFAS)的持久性已引发环境和健康问题，但开发新一代环境更友好的含氟化合物策略仍然十分重要。在各类含氟基团中，CF₂CO₂Et片段被选中作为关键合成枢纽，因为它可以通过后续转化获得多种含氟类似物，如CF₂H、CF₂CONR¹R²等。

四氢呋喃是许多生物活性分子中常见的结构骨架，然而含氟四氢呋喃的报道仍然很少。主要问题在于：含氟环状骨架的构建本身存在固有合成挑战；直接将含氟基团引入四氢呋喃骨架也比较困难；同时含氟四氢呋喃的商业可获得性有限。特别是含CF₂CO₂Et的四氢呋喃衍生物在合成上仍是空白，而市售的乙基α,α-二氟四氢-2-呋喃乙酸酯合成砌块供应量有限。已有文献中只有两个零星报道涉及氟化呋喃的氢化：其一是使用(MeCAAC)Rh(COD)Cl催化二氟甲基化呋喃的氢化；其二是使用Pd(OH)₂催化高度取代的三氟甲基化呋喃衍生物的氢化。此外，氟化呋喃作为起始原料本身也因高效合成路线缺乏而难以获得。因此，开发一种可放大、成本低廉的氟化呋喃氢化方法具有重要意义。

研究人员受到近年来三氟甲基化与二氟甲基化吡啶氢化研究的启发，设想将类似策略应用于CF₂CO₂Et取代呋喃的饱和化。最终，他们开发出一种以廉价Pd/C为催化剂的(乙氧基羰基)二氟甲基化呋喃氢化方法。该研究论文发表在《Chemistry – A European Journal》。

**2 结果与讨论**

在条件优化中，研究人员以含CF₂CO₂Et的糠醇乙酸酯1a作为模型底物。在50 bar氢气、钢反应器、Pd/C催化剂(15 mol%)和工业级异丙醇条件下，目标产物2a以53%的分离产率获得，且为单一非对映体。值得注意的是，CF₂CO₂Et片段在氢化条件下完全保留，这凸显了该过程对(乙氧基羰基)二氟甲基取代呋喃的高度化学选择性。保留的含氟片段为四氢呋喃的后续衍生化提供了有价值的合成操作位点。当在异丙醇或甲醇中加入三氟乙酸(TFA)作为添加剂时，反应活性完全关闭；将反应温度维持在25°C也未观察到进一步改善。这些结果表明，Pd/C催化体系以及温和的氢化条件对该转化具有独特适配性。

在底物范围方面，该方法共获得12个前所未有的顺式氟化四氢呋喃实例，分离产率最高达74%，非对映体比例最高达95:5。稍微调整反应条件后，含5-芳基化CF₂CO₂Et的呋喃可顺利转化为有价值的α,α-二氟-β-羟基酯，共5个实例，产率最高达66%。这体现了依据氢气压力的不同而实现的发散性合成策略：既可以得到保留CF₂CO₂Et的四氢呋喃产物，也可以得到α,α-二氟-β-羟基酯产物。整体而言，该方案表现出良好的官能团耐受性，并易于放大。CF₂CO₂Et片段还可以进一步转化为多种其他含氟基团，这进一步说明了该方法在构建多样化含氟骨架方面的合成实用性。

**3 结论**

综上所述，研究人员开发了一种可放大、成本低廉且稳健的方法，用于含(乙氧基羰基)二氟甲基呋喃的氢化，合成了此前难以获得的顺式氟化四氢呋喃。通过调节氢气压力，该策略还可发散性地获得α,α-二氟-β-羟基酯。该方法为药物发现提供了关键的含氟砌块，同时保留CF₂CO₂Et作为进一步官能化的合成把手。