在生物基溶剂Cyrene中合成磺酰胺

《ChemistryOpen》：Synthesis of Sulfonamides in the Biobased Solvent Cyrene

　　

报道了一种以生物基溶剂Cyrene为反应介质合成磺酰胺的通用方案。多种伯胺和仲胺被成功用于该反应，证明了该方法具有广泛的适用性。反应在室温下进行，通常在30–60分钟内完成。所得20种磺酰胺产物通过简单沉淀分离，即加入冷水和温和酸，无需色谱分离，以良好至高产率（高达90%）获得。所确定的方案在保持高效率的同时提供了改善的环境特性。Cyrene可被回收并重复使用而不损失效率：通过两步萃取和过滤过程，该溶剂可成功回收高达79%，并在后续反应循环中重复使用，所得产物产率与第一轮相当。总体而言，该方法为磺酰胺合成提供了一种实用、温和、可规模化且更可持续的途径。

磺酰胺类化合物含有–SO₂–NR¹R²官能团，自20世纪30年代首个磺酰胺药物Prontosil被发现以来，该骨架因其广泛的生物活性而被深入研究，已催生众多FDA批准的药物，用于利尿、抗糖尿病、抗病毒、抗肿瘤及蛋白酶抑制等。尽管已有多种合成方法，磺酰氯与胺的反应仍是首选，但经典方法常需使用二氯甲烷（DCM）、二甲基甲酰胺（DMF）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）等有毒溶剂，对弱亲核胺需苛刻条件，并易产生过磺酰化等副产物。为克服这些局限，研究者发展了催化剂策略和替代溶剂策略，例如使用氧化铜、铟等金属催化，或采用PEG-400、水相、无溶剂等条件，但各有局限，如需要加热、仅限于水溶性底物或需严格pH控制。因此，发展温和、通用且环境友好的磺酰胺合成方法具有重要意义。本研究发表于《ChemistryOpen》，研究人员开发了以生物基溶剂Cyrene（二氢左旋葡萄糖烯酮，来源于纤维素热解加氢）作为反应介质的磺酰胺合成方案，该溶剂具有高沸点、高极性、与水混溶、可生物降解且无毒的优点。

研究人员以磺酰氯与胺在室温下反应，利用Cyrene为介质，成功合成了20种磺酰胺产物。反应在30–60分钟内完成，通过加入冷水和稀酸即可沉淀产物，无需色谱纯化。该方案适用于多种伯胺、仲胺、苯胺及哌嗪衍生物，包括水溶性和水不溶性底物。克级放大实验表明该方案可扩展。通过E因子（环境因子，即单位质量产物产生的废弃物质量）评估，Cyrene路径的E因子为34，远低于传统DCM路径的102，显示废物产生量减少近五倍。此外，通过两步萃取和过滤，Cyrene可回收高达79%，且回收后的溶剂在后续反应中保持相同效率，产率与首轮相当（87%对89%），¹H NMR证实回收溶剂化学结构未改变。

研究方法方面，主要关键技术为：以Cyrene作为反应介质；在室温搅拌下反应，通过薄层色谱（TLC）监测；针对不同胺类底物筛选碱（无机碱如NaHCO₃、K₂CO₃，有机碱如三乙胺（TEA）、吡啶）；产物通过加入1 M HCl或0.5 M NaHSO₄水溶液及冰水沉淀，过滤、水洗得到纯品；溶剂回收采用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压蒸发及二次溶解过滤；通过克级反应验证放大可行性；利用E因子计算评估环境影响。化学品购自Merck、Fluorochem或BLDPharm等商业供应商。

研究结果详述如下。

2.1 反应范围：研究人员首先以对甲苯磺酰氯（TsCl）与苄胺在NaHCO₃存在下于Cyrene中反应，1小时完成，产物1以79%产率获得。4-甲氧基苄胺同样顺利反应（2，81%）。然而，以2-氨甲基吡啶为底物时，无机碱无法驱动反应，需改用TEA，但产率仅31%（3），且因吡啶环易形成水溶性盐，需用0.5 M NaHSO₄替代HCl并精确控制pH。对于苯胺类底物，以4-溴苯胺与TsCl为模型，发现NaHCO₃和K₂CO₃均不反应；改用TEA或DIPEA时，目标单取代产物与过磺酰化副产物的比例为1:2；最终以吡啶为碱获得选择性单磺酰化产物，产率64%（4）。该条件适用于含吸电子（乙酰基、酯基）和给电子（甲氧基）取代的苯胺，产物5–7产率50–65%。对含羟基的哌嗪底物，使用TEA时发生羟基与哌嗪NH的双磺酰化，改用吡啶可选择生成单取代产物（10–12，42–51%）。当羟基被甲氧基保护后，TEA条件可用于产物13和14，产率32–67%。N-苄基哌嗪反应顺利（16–17，39–57%），而N-甲基、N-甲酰基、N-Boc哌嗪产率较低（18–20，12–25%），可能归因于产物在水中的部分溶解度。

2.2 可扩展性：以TsCl与1-苯基哌嗪的反应（产率90%）为模型进行1.0 g克级实验，反应30分钟完成，产物9以87%产率获得，表明放大不损失效率。与经典文献条件（DCM中室温过夜，产率94%）相比，Cyrene路径仅需13 mL无毒溶剂替代40 mL有毒DCM，反应时间从过夜缩短至30分钟，且无需萃取，仅靠沉淀即可分离产物，综合优势明显。

2.3 E因子计算：对上述克级反应进行E因子评估，Cyrene路径产生52.94 g废物，E因子为34；而相同反应在DCM中产生169 g废物，E因子为102。由于精细化学品行业的E因子常超过50，制药行业甚至超过400，这一对比表明Cyrene方案在环境效益上取得显著提升。

2.4 Cyrene回收：反应并沉淀产物后，滤液和水洗液用乙酸乙酯萃取五次，回收部分Cyrene（19%）；随后将水相减压浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯并过滤除去三乙胺盐，进一步回收60%的Cyrene，总回收率达79%。¹H NMR分析显示回收溶剂与商业Cyrene光谱一致，证明其化学结构未改变。使用回收的Cyrene进行第二轮反应，产物9的产率为89%，与第一轮的87%相当，说明回收过程不影响溶剂性能。

讨论部分指出，该方案的主要优势在于以无毒、可生物降解的Cyrene替代传统有毒溶剂，反应条件温和，时间短，产物分离简单。尽管使用有机碱，但在本研究的短反应时间和室温条件下，未观察到Cyrene的聚合副反应。溶剂回收流程简便，且回收后的溶剂可循环利用，符合绿色化学原则。

研究结论可翻译为：本研究所开发的以Cyrene为介质的磺酰胺合成协议被证明高效、简单且快速。所有产物均通过沉淀分离，无需色谱纯化。使用Cyrene使反应在更短时间内（30–60分钟）完成，以中等至高产率得到目标产物。与文献报道的方法相比，该协议表现出广泛的适用性和极其温和的条件。通过1.0 g规模的模型反应验证了反应的可扩展性。同时建立了一种有效的溶剂回收流程，¹H NMR分析证实Cyrene可被回收且化学结构无任何改变。值得注意的是，回收溶剂在后续反应循环中成功复用，所得产物产率与第一轮相当。基于E因子的环境影响评估显示，与常规DCM方法相比，Cyrene方案使废物产生量减少近五倍。总之，该协议为磺酰胺合成提供了一种通用且高效的方法，兼具广泛的底物适用范围和显著改善的环境特性。