作为抗菌、抗氧化和抗炎剂的查尔酮-磺酰胺杂合体的合成及全面的计算机模拟与ADMET分析

《ChemistryOpen》：Synthesis of Chalcone-Sulfonamide Hybrids as Antibacterial, Antioxidant, and Anti-Inflammatory Agents With Comprehensive In Silico and ADMET Profiling

　　

通过克莱森–施密特（Claisen–Schmidt）缩合反应合成了查尔酮-磺酰胺杂合体（12a–h），产率良好（64%–83%），并经核磁共振（NMR）波谱确证。这些化合物对革兰氏阴性菌（大肠杆菌Escherichia coli、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa）和革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、化脓性链球菌Streptococcus pyogenes）表现出中等到良好的抗菌活性，在10 mg/mL浓度下抑菌圈直径最高达14.7 mm，低于磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole），但与相关杂合体相当。DPPH抗氧化评价显示其半数抑制浓度（IC₅₀）为5.2–11.8 μg/mL，其中化合物12e和12c表现出最高的活性。此外，化合物12e具有最强的蛋白质变性抑制作用（IC₅₀ = 29.89 μg/mL），而12g和12h表现出优异的抗蛋白酶活性（IC₅₀ = 115.6和112.2 μg/mL），优于双氯芬酸钠（diclofenac sodium）。针对二氢蝶酸合酶（DHPS；PDB ID：1AJ0、1AD4）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase；1DNU）、环氧合酶-2（COX-2；5IKR）和拓扑异构酶IIα（topoisomerase IIα；4FM9）的分子对接显示强结合亲和力（?8.3至?10.3 kcal/mol），并由关键的氢键和疏水相互作用支持。SwissADME和ProTox II分析表明其具有有利的药物样性质，包括符合Lipinski规则、高胃肠道（GI）吸收、无血脑屏障（BBB）穿透以及低预测毒性（半数致死量LD₅₀ > 6000 mg/kg）。本文所呈现的杂合体代表了具有抗菌、抗氧化、抗炎和药物样性质的有前景的多功能先导化合物。

抗菌药物耐药性（AMR）已成为全球公共卫生的重大威胁，每年约导致127万人死亡，预计到2050年可能升至1000万。多重耐药病原体的快速传播与新抗生素研发缓慢形成鲜明对比，亟需新的治疗策略。传统单靶点药物难以应对感染过程中活性氧（ROS）过度产生和慢性炎症等复杂病理过程。查尔酮与磺酰胺是两类具有广泛生物活性的药效团：磺酰胺类是最早临床应用的合成抗菌药之一，但耐药性限制了其传统应用；查尔酮类化合物具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗疟、抗癌等多种活性。将两者杂合于同一分子框架，有望同时抑制病原体、缓解氧化应激并调节炎症反应，为应对耐药菌感染提供新思路。基于此，研究人员设计并合成了8个查尔酮-磺酰胺杂合体（12a–h），并综合评价其抗菌、抗氧化、抗炎活性以及计算机模拟和ADMET性质。该研究发表于《ChemistryOpen》。

关键技术方法方面，研究人员通过两步反应合成目标化合物：首先对氨基苯乙酮与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化，生成中间体10a–b；再与取代苯甲醛经克莱森–施密特缩合得到终产物12a–h，结构经一维/二维核磁共振（NMR）波谱确证。抗菌活性采用琼脂孔扩散法测定抑菌圈，并对优势化合物用微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度（MIC）。抗氧化活性采用DPPH自由基清除实验；抗炎活性采用牛血清白蛋白（BSA）变性抑制实验和胰蛋白酶-酪蛋白抗蛋白酶实验。分子对接用于评价化合物与二氢蝶酸合酶（DHPS）、髓过氧化物酶（MPO）、环氧合酶-2（COX-2）和拓扑异构酶IIα的结合模式。药物样性和毒性分别通过SwissADME和ProTox II预测。

研究结果如下。

**2.1 化学合成**：通过上述两步法成功合成12a–h，产率64%–83%。¹H NMR显示磺酰胺NH信号在δ 10.8–10.9 ppm；H-8/H-9耦合常数为15.4–15.7 Hz，确证α,β-不饱和酮为E构型；HMBC相关