《Translational Psychiatry》：Resting-state brain age is associated with cognitive and sensorimotor abnormalities in schizophrenia spectrum disorders: a validation & longitudinal study
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脑龄模型利用神经影像特征预测实际年龄。由此得到的脑龄差（brain-age gap, BAG），定义为预测脑龄减去实际年龄，量化了与年龄预期脑特征的偏离。结构脑龄加速在精神分裂症谱系障碍（schizophrenia spectrum disorders, SS
脑龄模型利用神经影像特征预测实际年龄。由此得到的脑龄差（brain-age gap, BAG），定义为预测脑龄减去实际年龄，量化了与年龄预期脑特征的偏离。结构脑龄加速在精神分裂症谱系障碍（schizophrenia spectrum disorders, SSD）中已被充分确立，但基于静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rs-FC）的脑龄效用仍不清楚。研究人员在健康对照（healthy controls, HC）聚合全生命周期数据（n≈2200）上训练rs-FC脑龄模型，并在四个独立SSD病例-对照队列中评估。跨独立队列与两个脑图谱，SSD较HC表现出更高的基于FC的BAG（β≈0.4–0.6），提示组水平存在轻度的功能性脑龄升高。然而在SSD内部，更负（显得更年轻）的BAG与更差的认知表现、更长病程及更高神经软体征（neurological soft signs, NSS）相关。在12–24周随访中，BAG升高与NSS运动协调（motor coordination, MoCo）和硬体征（hard signs, HS）减少相关。综上，这些发现提示rs-FC脑龄同时捕捉到轻微的病例-对照偏移以及SSD内部与临床相关的维度，而后者无法被统一的“加速”所描述。基于FC的BAG可能因而反映网络级发育与重组的异质性，显得更年轻的功能剖面可能指示更大的神经发育负荷。
研究背景与立项依据
精神分裂症谱系障碍（schizophrenia spectrum disorders, SSD）是脑龄建模的重要基准疾病。既往基于结构MRI的mega分析（ENIGMA Schizophrenia consortium，26个国际队列）显示SSD患者脑平均比实际年龄“老”数岁，但症状、用药关系不一致；而基于静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rs-FC）的脑龄是否反映“功能性脑老化加速”证据混杂，部分多中心研究仅见结构加速、无FC加速，且纵向BAG变化是否与临床轨迹平行未知。同时，图谱选择与流水线决策（连接估计、学习算法）会调节预测表现，但传统可解释机器学习（machine learning, ML）结合常用FC图谱的系统证据有限。为此，研究人员在大型健康参照队列训练rs-fMRI脑龄模型，跨四个独立SSD队列验证，并嵌入12/24周纵向随访，以明确FC-BAG的组间偏移、临床关联及随时间变化意义。
主要技术方法概要
研究人员整合六公开健康寿命队列（CamCAN、AOMIC-PIOP1/2、DLBS、OASIS-3、SALD，合计n≈2222 HC）作规范参照；临床侧含四内部队列（whiteCAT、URBN、NSS、BMBF，按同机协议配成whiteCAT+URBN与NSS+BMBF两例对照）及两公开队列（LA5c-UCLA、COBRE）。rs-fMRI经fMRIPrep 23.2.3预处理，nilearn提取Harvard-Oxford（解剖，69区）与MSDL（功能字典学习，39图）双图谱Pearson连接矩阵；动效以mean Framewise Displacement（FD）回归及质控（FD>0.5 mm剔除）；跨站点用neuroHarmonize（ComBat）校正并以年龄/性别/FD为保留协变量；脑龄估计在嵌套交叉验证下比较SVR（RBF核）、Elastic Net、Ridge、Lasso、Random Forest、LightGBM、XGBoost，最优SVR做截距/斜率校正得BAG；统计用OLS+HC3稳健标准误，临床量秩次逆正态变换，FDR校正。
研究结果
脑龄估计模型选择：双图谱下SVR（RBF）均最优（MSDL MAE 14.54；Harvard-Oxford MAE 14.14），优于树集成与线性模型；临床队列中SVR在HC组MSDL MAE 14.35、SSD组14.88，Harvard-Oxford相应16.04，证实浅层核方法在多中心调和数据上具泛化性。
临床队列组间差异：跨队列两图谱一致显示SSD的BAG高于HC，Harvard-Oxford（β=0.62, 95%CI 0.46–0.79, p=1.9e-13），MSDL（β=0.39, 95%CI 0.21–0.56, p=1.1e-5）；仅COBRE-MSDL不显著，提示组水平存在轻度功能性脑龄升高。
临床关联：在SSD内部，更负（显年轻）BAG关联更差认知（Brief Cognitive Assessment Tool, B-CATS中连线测试TMT耗时更长、数字符号DSST更低）、更长病程（duration of illness, DOI）、更高NSS总分及亚域（MoCo、HS、整合功能IF、左右空间定向RLSpO）；即“年轻化”功能剖面不表示健康，而指示神经发育偏离负荷。
BAG与时间变化：whiteCAT（12周）与NSS（24周）随访中，BAG上升伴随NSS的MoCo（β=-0.33, q=0.003）与HS（β=-0.30, q=0.007）下降（Harvard-Oxford图谱显著），提示向更成熟/规范连接重组与感觉运动软体征改善并行；PANSS症状严重度与日抗精神病当量剂量未见稳健关联。
事后分析：按BAG±0.5 SD分层，显年轻SSD亚组DOI更长、TMT更差、NSS更高，复现上述异质性方向。
讨论浓缩
研究人员指出三点贡献：其一，纯rs-FC模型在大型调和参照上检测到SSD跨四队列轻度但稳健的BAG升高，呼应结构ENIGMA的3–5年过老化；其二，SVR+RBF在双图谱胜出，提供“标准FC图谱+SVR”可翻译模板；其三，SSD内负向BAG关联差认知/长病程/高NSS，且随访BAG升幅跟踪NSS运动与硬体征改善，说明FC-BAG不是单一“加速”而是捕获网络级发育延迟/去分化与状态敏感性。讨论将其嵌入时空精神病理学（spatiotemporal psychopathology, STPP）与时序不精确模型——年轻化FC剖面可能反映时序相位协调受损、大尺度功能组织未分化，而非保留青春。局限性含FC单模态MAE中等、随访短、累积药曝不详、未在同体比结构BAG；日剂量零关联不与长期结构药变矛盾。结论转译：基于FC的BAG跨图谱稳健，SSD中功能脑龄非单纯加速而索引网络组织未成熟；随时间的“老化”位移可反映适应可塑或部分正常化，尤在认知与感觉运动系统。
结论部分翻译
这些发现提示，在使用简单、良好正则化模型时BAG估计跨图谱稳健且可泛化，凸显多站点临床场景下FC脑龄建模的可行性。此外，本研究表明SSD中的功能性脑龄并非仅反映老化加速，而可能索引网络组织的未成熟性。随时间向“更老”的规范连接模式位移，可反映适应性可塑或部分正常化，尤其在认知与感觉运动系统中。
