慢性低剂量氯菊酯暴露通过内质网应激相关的滋养细胞功能障碍损害小鼠胎盘发育

《Scientific Reports》：Chronic low-dose deltamethrin exposure impairs placental development through endoplasmic reticulum stress-associated trophoblast dysfunction in mice

　　

摘要

氯氰菊酯（DLM）是一种广泛使用的拟除虫菊酯类杀虫剂，具有潜在的生殖发育毒性。本研究探讨了母体慢性低剂量DLM暴露是否通过内质网（ER）应激相关的滋养细胞功能障碍损害胎儿和胎盘发育。雌性C57BL/6小鼠在孕前和孕期接受DLM暴露，同时使用HTR-8/SVneo细胞进行体外验证。DLM暴露导致胎儿大小和体重下降，胎盘发育受损，伴以胎盘MMP2和MMP9表达降低。在HTR-8/SVneo细胞中，DLM抑制了细胞增殖、集落形成能力、活力、迁移和划痕愈合，同时诱导细胞周期紊乱和细胞凋亡。胎盘RNA测序显示炎症反应、细胞凋亡、蛋白质加工和未折叠蛋白质反应相关通路发生改变。与此一致，DLM暴露的胎盘中ATF6和GRP78表达增加。内质网应激抑制剂4-苯丁酸部分恢复了滋养细胞功能，减少了凋亡，抑制了胎盘内质网应激标志物，并恢复了MMP2/MMP9的表达。此外，DLM暴露母鼠的后代肠道ATF6和IRE1α表达增加。这些结果表明，慢性低剂量DLM暴露诱导胎儿生长受限，至少部分是通过胎盘内质网应激相关的滋养细胞功能障碍实现的。