circDLGAP4通过吸附miR-29c-3p增强PDK4驱动的糖酵解，缓解子痫前期HTR8/SVneo滋养层衍生细胞中的氧化应激

《Scientific Reports》：circDLGAP4 ameliorates trophoblastic oxidative stress in HTR8/SVneo trophoblast-derived cells during preeclampsia by enhancing PDK4-driven glycolysis via sponging miR-29c-3p

　　

摘要

子痫前期 (PE) 是全球导致孕妇发病率的主要原因之一，是一种多因素妊娠疾病。PE 的发病机制涉及病理刺激（特别是氧化应激）诱导的滋养细胞功能障碍。环状 RNA DLGAP4 (circDLGAP4) 已被认为与妊娠相关疾病的发病和进展有关；然而，其在 PE 中的具体作用仍知之甚少。本研究旨在阐明在 PE 背景下，circDLGAP4 在氧化应激诱导的 HTR8/SVneo 细胞（一种永生化滋养细胞衍生细胞系）损伤中的功能机制。我们观察到 PE 患者滋养细胞中 circDLGAP4 显著下调。功能实验表明，circDLGAP4 过表达增强了 HTR8/SVneo 的增殖，同时抑制了凋亡。通过 microRNA 微阵列分析及随后的 RNA 免疫沉淀和双荧光素酶报告基因实验验证，我们确定 miR-29c-3p 是 circDLGAP4 的直接靶点，且它们对 HTR8/SVneo 细胞的功能效应呈相互拮抗作用。进一步调查揭示 PE 胎盘组织中葡萄糖代谢受损。在低糖条件下，HTR8/SVneo 细胞表现出对氧化应激的敏感性增强。机制上，circDLGAP4 促进而 miR-29c-3p 抑制 HTR8/SVneo 细胞的葡萄糖代谢。发现 miR-29c-3p 直接靶向葡萄糖代谢的关键酶丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4)，从而加重氧化应激诱导的 HTR8/SVneo 细胞损伤。挽救实验证实，miR-29c-3p 的恢复抵消了 circDLGAP4 过表达对葡萄糖代谢和氧化应激下 HTR8/SVneo 细胞活力的保护作用。总之，我们的研究结果表明，circDLGAP4 通过 miR-29c-3p/PDK4/葡萄糖代谢轴减轻氧化应激诱导的 HTR8/SVneo 细胞损伤，提示其可能参与 PE 发病，并作为 PE 的生物标志物或治疗靶点具有相关性。