磷酸化依赖性调控转录因子活性以调节皮层细胞命运决定的时序模式

《Nature Communications》：Phosphorylation-dependent control of transcription factor activity regulates temporal patterning of cortical cell fate specification

　　大脑皮层发育需要对转录因子（TF）活性进行精确的时间控制，以协调神经元和胶质细胞谱系的转换。然而，将信号动力学与转录因子功能偶联的分子机制仍不清楚。本研究结合蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和多组学分析，对发育中小鼠皮层进行研究，确定磷酸化是调控皮层细胞命运决定的关键翻译后修饰机制。在从神经发生向胶质发生的转换过程中，我们发现磷酸化蛋白质组发生了全局性重塑，包括对不同的转录因子进行广泛的磷酸化，这与其发育阶段和细胞类型特异性的基因调控活性相关。在这些转录因子中，Hmgn3和Nfib是关键的调节因子，分别在先后发展的发育阶段发挥作用。Hmgn3在S78位的磷酸化增强了其与染色质的结合及对祖细胞相关基因的激活，促进祖细胞增殖。相比之下，Nfib在S265位的磷酸化增强了其在远端增强子的DNA结合能力，驱动轴发生和神经元成熟。体内干扰实验结合野生型和磷酸化突变型转录因子以及单细胞转录组学分析，揭示了细胞类型比例的相应变化。我们的研究结果确立了位点特异性磷酸化作为一种分子计时器，协调转录因子活性以控制皮层命运决定的时间模式，并确保皮层神经环路的精确组装。