星形胶质细胞PI3Kα通过丝氨酸代谢调控突触可塑性和认知功能

《Nature Communications》：Astrocytic PI3Kα controls synaptic plasticity and cognitive function via serine metabolism

　　

摘要

星形胶质细胞通过胶质传递和代谢调节来调控神经元活动，但这两种功能之间的关系仍知之甚少。我们在此证明，星形胶质细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通过调节细胞代谢来控制突触可塑性和记忆。在海马星形胶质细胞中敲除PI3K的p110α亚型会损害海马长时程增强（LTP）诱导过程中的NMDA受体激活。这一缺陷可通过d-丝氨酸（突触NMDA受体的共激动剂）或其前体l-丝氨酸得到挽救，表明PI3K通过丝氨酸的可用性来调节突触可塑性。事实上，p110α的敲除重新布线了星形胶质细胞的代谢，降低了糖酵解通量，同时增强了线粒体呼吸。这反过来限制了通过磷酸化途径的l-丝氨酸生物合成。与此一致，缺乏星形胶质细胞p110α的小鼠表现出记忆缺陷，该缺陷可通过体内l-丝氨酸给药得到挽救。这些发现表明星形胶质细胞PI3K p110α是细胞代谢、突触可塑性和认知之间的关键纽带。