《Nature Communications》：HDAC inhibition via suberoylanilide hydroxamic acid ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity
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蒽环类药物诱导的心脏毒性仍是癌症治疗的主要限制因素，且缺乏有效的预防策略。拓扑异构酶IIb（Topo IIb）被认为是该毒性的核心驱动因素，提示表观遗传调控因子可能干预病理性心脏反应。研究人员发现，多柔比星促进Topo IIb在心肌细胞特异性基因启动子（如Ac
蒽环类药物诱导的心脏毒性仍是癌症治疗的主要限制因素，且缺乏有效的预防策略。拓扑异构酶IIb（Topo IIb）被认为是该毒性的核心驱动因素，提示表观遗传调控因子可能干预病理性心脏反应。研究人员发现，多柔比星促进Topo IIb在心肌细胞特异性基因启动子（如Actc1、Myl2和Myh7）上富集，这些区域与肌细胞增强因子2（MEF2）结合位点重叠，并增强MEF2依赖性转录。该反应可被泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）减弱。SAHA介导的心脏保护需要IIa类组蛋白去乙酰化酶，因为HDAC4的基因缺失会消除其保护效应。机制上，SAHA诱导分子伴侣14-3-3乙酰化，破坏其与HDAC4/5的相互作用，促进HDAC4/5核内蓄积，并抑制MEF2驱动的转录。在体内，SAHA减轻多柔比星诱导的心脏毒性。这些发现将组蛋白去乙酰化酶抑制确定为一种心脏保护的药物再利用策略，并揭示了表观遗传调控与蒽环类药物相关心脏毒性之间的机制联系。
研究背景：蒽环类药物如多柔比星（doxorubicin, Doxo）是临床常用的抗肿瘤药物，但其诱导的心脏毒性严重限制了癌症治疗，且目前缺乏有效预防策略。现有证据提示活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生、线粒体功能障碍和细胞凋亡参与其机制，并可能与拓扑异构酶IIb（Topo IIb）及DNA损伤反应异常有关，但具体分子机制尚未完全阐明
