《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Itaconate and its derivatives in human health and diseases
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摘要翻译：代谢重编程构成免疫效应功能与炎症调控的基础。作为连接三羧酸循环与免疫信号传导的关键节点，IRG1/ACOD1与衣康酸轴在协调炎症张力和氧化还原平衡中发挥核心作用。衣康酸通过顺乌头酸的脱羧反应生成，作为一种免疫代谢制动器，参与多种调节通路，以维持炎症与
摘要翻译：代谢重编程构成免疫效应功能与炎症调控的基础。作为连接三羧酸循环与免疫信号传导的关键节点，IRG1/ACOD1与衣康酸轴在协调炎症张力和氧化还原平衡中发挥核心作用。衣康酸通过顺乌头酸的脱羧反应生成，作为一种免疫代谢制动器，参与多种调节通路，以维持炎症与组织稳态之间的动态平衡。在广泛病理条件下，包括感染性疾病、代谢紊乱、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病及癌症，衣康酸及其衍生物通常发挥抗炎和细胞保护效应。然而，在特定微环境中，这些分子也可能被病原体利用以逃避免疫清除，或促进免疫抑制和促肿瘤发生反应。未来研究应进一步阐明组织和谱系特异性功能，明确双向调控机制，并优化衣康酸衍生物的药代动力学特性。随着多组学整合、系统免疫学、理性药物设计及工程化衣康酸递送技术的进步，IRG1/ACOD1-衣康酸轴及基于衍生物的治疗策略有望成为炎症性、代谢性、免疫性及癌症相关疾病中的关键代谢检查点和治疗靶点。
论文主体内容总结如下：
**衣康酸的生物合成、代谢与信号机制**
衣康酸作为炎症代谢的核心枢纽，是三羧酸循环的重要分支代谢物，由IRG1编码的乌头酸脱羧酶1（ACOD1）催化顺乌头酸脱羧生成，这是哺乳动物细胞中已知的唯一衣康酸生物合成途径。在活化巨噬细胞中，该反应构成三羧酸循环内的代谢断点，标志代谢重编程的启动。衣康酸不仅作为代谢中间体，还作为连接能量代谢与免疫信号的分子桥梁，通过氧化还原调节、蛋白质修饰和信号网络重塑发挥双向免疫调节作用。
**Irg1/ACOD1的上游诱导**
Irg1/ACOD1的表达受免疫信号、代谢状态和表观遗传修饰的严密调控。病原体相关分子模式（PAMPs）如脂多糖（LPS）和细菌脂肽、细胞因子（TNF、干扰素）以及损伤相关分子模式（DAMPs）共同驱动ACOD1表达。上游网络涉及多种免疫受体（如TLRs、IFNAR）、接头蛋白（MYD88）、泛素连接酶（A20）及转录调控因子（NF-κB、IRFs、STATs、C/EBPβ、PKC），形成多层信号系统。经典TLR通路是主要诱导机制：LPS刺激激活IRF1/9、STAT1/3、C/EBPβ和PKC，促进Irg1转录和衣康酸产生。IRF1介导的信号轴是Irg1诱导的核心机制之一。代谢转录因子TFEB直接结合Irg1启动子增强其转录，衣康酸本身也促进TFEB核转位，形成正反馈环路。负调控方面，β-arrestin 2促进IRG1泛素化降解，表观遗传机制如HDAC抑制剂丙戊酸（VPA）通过增强H3K27乙酰化上调IRG1表达。细胞间代谢通讯中，骨骼肌细胞或间充质干细胞来源的细胞外囊泡可增强巨噬细胞IRG1表达。天然活性化合物如槲皮素、二氢丹参酮I（DHTS）、pubescenoside C（PBC）及脂氧素A4（LXA4）均可上调该轴。值得注意的是，ACOD1也可能发挥不依赖衣康酸的功能，在多种微生物败血症中放大细胞因子风暴。
**衣康酸的合成与跨膜转运**
炎症活化巨噬细胞中，线粒体基质内的ACOD1将顺乌头酸脱羧生成衣康酸，形成柠檬酸至衣康酸分支点。人类巨噬细胞产生的衣康酸水平低于小鼠，部分归因于人ACOD1催化活性较低。阴离子衣康酸通过二羧酸载体、柠檬酸载体和酮戊二酸载体跨过线粒体内膜进入胞质。外排转运蛋白ABCG2介导ATP依赖的外排，其缺失导致胞内衣康酸积累并增强TFEB依赖的溶酶体发生和抗菌反应。SLC13A3是主要的摄取转运体，控制细胞衣康酸摄入及下游信号。
**衣康酸衍生物与异构体**
衣康酸家族包括天然异构体甲康酸（mesaconate）和柠康酸（citraconate），以及合成酯化衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）和二甲基衣康酸（DMI）。甲康酸在活化巨噬细胞中由衣康酸生成，约为衣康酸水平的1-10%，功能上部分共享衣康酸的免疫调节特性，但对琥珀酸脱氢酶（SDH）的抑制效力较弱。柠康酸是三种异构体中亲电性最强的，可激活Nrf2相关抗氧化反应，并竞争性抑制ACOD1催化，被认为是首个天然ACOD1抑制剂。合成衍生物DMI和4-OI比内源衣康酸更具亲电性，可复制许多抗炎和抗氧化表型，但并非内源衣康酸的简单替代物。DMI不代谢为细胞内衣康酸，而是发挥强亲电效应包括与谷胱甘肽（GSH）结合；4-OI的细胞内水解为衣康酸可能不完全或依赖背景。衣康酸本身直接抑制SDH并减弱三羧酸循环通量，而DMI/4-OI常表现出更强的亲电驱动信号效应。
**衣康酸的代谢与能量通路重塑**
衣康酸通过降解途径重新进入三羧酸循环：先由衣康酸-CoA转移酶转化为衣康酰-CoA，再由衣康酰-CoA水合酶水化为柠苹酰-CoA，最后由柠苹酰-CoA裂解酶（CLYBL编码）裂解为丙酮酸和乙酰-CoA。多种病原体如鼠疫耶尔森菌和铜绿假单胞菌携带该三酶基因簇，可利用衣康酸作为能量底物并解毒。炎症应激下，丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）活化导致丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）磷酸化抑制，碳流转向衣康酸生成途径。衣康酸及其衍生物共价修饰糖酵解关键酶（GAPDH、ALDOA、ENO1、PKM2、LDHA），抑制其活性，限制炎症细胞过度糖酵解。衣康酸还非共价结合线粒体支链氨基转移酶（BCAT2），重塑支链氨基酸代谢。衣康酸竞争性抑制线粒体异柠檬酸脱氢酶2（IDH2），形成负反馈限制自身合成。衣康酸是线粒体复合体II/SDH的竞争性可逆抑制剂，减少线粒体活性氧（ROS）生成，减弱HIF-1α稳定化和IL-1β表达。衣康酰-CoA的形成可螯合线粒体CoA池，限制ATP和GTP合成。衣康酸还抑制TET家族DNA双加氧酶，竞争性结合TET2的α-酮戊二酸（α-KG）活性位点，阻断5-甲基胞嘧啶（5-mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），损害主动DNA去甲基化，下调NF-κB和STAT信号相关基因。衣康酰-CoA与甲基丙二酰-CoA竞争维生素B??辅因子结合位点导致甲基丙二酰-CoA变位酶（MUT）失活，衣康酸共价修饰并不可逆灭活线粒体内膜肉碱-酰基肉碱转位酶（CACT，SLC25A20编码），阻断长链脂肪酸摄取和β-氧化。
**信号通路与炎症保护机制**
在LPS诱导的炎症疾病中，Irg1-衣康酸轴具有保护作用。机制涉及激活Keap1-Nrf2-HO-1通路增强抗氧化防御；调节TLR4/NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、STAT3信号抑制细胞因子表达。衣康酸抑制NLRP3炎症小体活化和gasdermin D（GSDMD）修饰，阻断caspase-1介导的焦亡。4-OI可抑制STING激活和GPX4降解、脂质过氧化，减少铁死亡。ACOD1/衣康酸轴通过增强E3泛素连接酶UBR5活性促进PAD4泛素化降解，抑制NETosis。衣康酸还促进中性粒细胞反向迁移，减少ICAM-1依赖性黏附，加速炎症消退。
**总结与展望**
Irg1/衣康酸轴是连接细胞代谢与免疫应答的中枢。炎症刺激诱导ACOD1，使三羧酸循环通量转向衣康酸，启动KEAP1-NRF2、NF-κB和TET2等信号级联。未来需定义组织特异性调控、阐明衣康酸衍生物药理学并评估转化潜力。
**衣康酸在感染性炎症疾病中的作用**
IRG1及其代谢物衣康酸是代谢与免疫之间的关键节点。衣康酸通过靶向病原体的异柠檬酸裂解酶和甲基丙二酰-CoA变位酶等代谢节点限制细菌、病毒、真菌和寄生虫生长，同时调节宿主反应限制过度炎症和组织损伤。某些病原体已进化出解毒或利用衣康酸的策略，产生复杂的宿主-病原体相互作用。
**细菌感染**：在结核分枝杆菌（Mtb）和非结核分枝杆菌（NTM）感染中，衣康酸通过多靶点代谢抑制限制分枝杆菌生长，包括不可逆修饰异柠檬酸裂解酶（ICL1/2），衣康酰-CoA抑制甲基丙二酰-CoA变位酶，靶向醛缩酶和IMP脱氢酶抑制糖酵解-嘌呤偶联。Mtb进化出衣康酸降解途径（Rv2498c等）。衣康酸还通过促进DNA超甲基化和免疫耐受参与表观遗传调控。在沙门氏菌感染中，Rab32将线粒体IRG1招募至含沙门氏菌液泡，实现衣康酸局部递送。衣康酸通过S-衣康酸化嘌呤从头合成酶（PurF、GuaA/B/C）限制核苷酸产生。沙门氏菌携带受RipR调控的衣康酸降解操纵子。在嗜肺军团菌感染中，IRG1表达线粒体与含军团菌液泡紧密关联，直接杀灭胞内军团菌。在贝纳柯克斯体感染中，ACOD1缺陷小鼠细菌负荷增加，外源衣康酸恢复巨噬细胞控制。衣康酸异构体效应不同：仅衣康酸本身有杀菌活性，柠康酸和甲康酸通过抑制内源衣康酸合成或摄取削弱宿主防御。在布鲁氏菌感染中，Acod1缺陷小鼠肺部细菌负荷显著升高，DMI和衣康酸通过靶向异柠檬酸裂解酶剂量依赖性抑制布鲁氏菌生长。在土拉弗朗西斯菌感染中，IFN-γ诱导的衣康酸抑制线粒体复合体II，限制胞质内细菌复制。Acod1缺陷小鼠继发感染时表现出增强的T细胞依赖性保护。在金黄色葡萄球菌感染中，衣康酸抑制细菌糖酵解，将碳流转向胞外多糖合成促进生物膜形成，有利于抗生素耐受和慢性化。酸性吞噬溶酶体条件下，亚致死衣康酸诱导氧化、亲电和酸应激及广泛的S-硫醇化和S-衣康酸化。DMI诱导训练免疫增强抗性。衣康酸可瞬时抑制细菌能量代谢产生氨基糖苷类药物耐受。在免疫细胞中，中性粒细胞内S. aureus选择性诱导IRG1抑制糖酵解和氧化爆发，弱化杀菌活性。皮肤感染中γδ T细胞来源的GM-CSF和低氧协同驱动IRG1依赖性炎症代谢程序。眼内炎模型中，Irg1缺陷加重病理，玻璃体内衣康酸减少炎症和细菌负荷，协同抗生素保护视网膜，机制依赖NRF2/HO-1通路和NLRP3抑制。在铜绿假单胞菌（PA）感染中，衣康酸作为OXGR1正构激动剂刺激黏蛋白分泌和黏液纤毛清除。IRG1-衣康酸轴在酸性和富ROS条件下直接杀死PA。衣康酸增强生物膜渗透，协同妥布霉素。然而PA可劫持衣康酸：PTEN-CFTR联合缺陷创造琥珀酸偏好环境，诱导IRG1-衣康酸主导的抗炎程序导致低炎症高负荷慢性定植。PA直接利用宿主衣康酸作为碳源，促进胞外多糖产生和生物膜形成，抑制宿主炎症。衣康酸还通过降低小RNA结合蛋白CspC乙酰化解除rsaL抑制，激活群体感应（QS）和毒力基因表达。PA通过高效降解通路（衣康酰-CoA水合酶和柠苹酰-CoA裂解酶）抵抗衣康酸压力。在大肠杆菌感染中，衣康酸早期可能短暂增加胞内菌负荷但随后增强巨噬细胞吞噬和杀菌能力。在霍乱弧菌感染中，肠内细菌感染诱导肝脏胆汁酸代谢组重塑，伴随衣康酸升高抑制定植。在高毒力肺炎克雷伯菌感染中，衣康酸通过烷基化SYK的Lys593抑制过度M1巨噬细胞活化和细胞死亡，减轻肠道炎症并恢复菌群平衡。
**病毒感染**：在甲型流感病毒（IAV）感染中，Acod1缺陷小鼠肺部炎症加重，外源DMI或4-OI通过限制ROS、抑制STAT1磷酸化、下调IFN信号减轻炎症而不增加病毒载量。4-OI共价修饰CRM1 Cys528阻断病毒核糖核蛋白核输出。合成衣康酸衍生物直接靶向流感核蛋白。天然异构体甲康酸和柠康酸也显示抗炎和抗病毒活性。在呼吸道合胞病毒（RSV）感染中，槲皮素升高IRG1-衣康酸，抑制SDH，下调HIF-1α/NLRP3轴，促进M2极化。在SARS-CoV-2/COVID-19中，4-OI和DMF抑制Ifnb1表达，阻断I型IFN-caspase-11介导的巨噬细胞焦亡，减少组织因子释放和免疫血栓形成。尿液蛋白质组学显示CLYBL上调可能消耗抗炎衣康酸。在嗜神经病毒感染中，寨卡病毒感染神经元时ZBP1-RIPK1/3信号诱导IRG1和衣康酸抑制SDH，创造不利于病毒基因组复制的代谢状态。HIV相关神经认知障碍模型中4-OI重塑小胶质形态并激活NRF2。病毒劫持方面，RSV感染中IRG1诱导和衣康酸积累可增强ROS产生、促进炎症细胞浸润，加重肺损伤。VSV和IAV感染中，中性粒细胞来源衣康酸烷基化Rab GDP解离抑制剂GDI2的关键半胱氨酸，增强Rab膜滞留促进病毒运输和复制。病毒可能抑制去甲基化酶ALKBH5增加OGDH mRNA的m6A修饰，降低OGDH和衣康酸水平。
**真菌、寄生虫和支原体感染**：在曲霉菌角膜炎中，DMI减少真菌负荷和炎症，激活NRF2信号。在弓形虫感染中，ACOD1-衣康酸信号破坏与代谢失衡和神经炎症相关，DMI恢复突触功能。在血吸虫感染中，衣康酸通过ROS依赖机制抑制虫卵孵化。在疟疾中，效应因疾病阶段而异：轻症保护，重症中IFN-γ驱动的代谢重塑损害线粒体功能、触发mtDNA释放、激活STING-IRF3/7信号并上调PD-L1，抑制CD8? T细胞活性。在利什曼原虫感染中，早期Acod1诱导促进脂质代谢和M2极化，创造寄生虫持续存在许可微环境。在肺炎支原体感染中，衣康酸与宿主防御受损相关，中性粒细胞是主要来源，Irg1缺陷减少细菌负荷和炎症，机制为衣康酸抑制线粒体ROS产生削弱中性粒细胞杀菌功能。
**衣康酸在非感染性炎症性疾病中的作用**
**代谢相关炎症**：在高脂饮食和肥胖条件下，Acod1-衣康酸轴是葡萄糖和脂质稳态的关键内源调节因子。Acod1缺陷小鼠表现出加重的糖耐量受损和胰岛素抵抗，伴随增强的炎症信号和脂质代谢受损。衣康酸补充显著限制体重增加、改善高脂血症和糖耐量，增强能量消耗和产热。衣康酸作为磷酸烯醇丙酮酸类似物抑制果糖-6-磷酸-2-激酶（F6P2K），降低果糖-2,6-二磷酸水平，抑制糖酵解和脂肪生成。DMI增强AMPK磷酸化，上调PPARδ和FGF21，减轻骨骼肌胰岛素抵抗。4-OI通过Nrf2激活减轻游离脂肪酸诱导的炎症和线粒体氧化应激。然而，高脂饮食条件下ACOD1可促进肠道菌群失调，加重肥胖。在糖尿病中，4-OI抑制LDHA活性减少ROS生成，减轻缺氧诱导的胰岛β细胞损伤。4-OI抑制巨噬细胞M1极化和MAPK信号，改善血糖控制。在糖尿病肾病中，IRG1缺失加重肾小管损伤，4-OI激活Nrf2-PGC1α通路增强线粒体生物发生。在代谢相关肝病中，禁食应激下肝衣康酸增加并增强胰高血糖素驱动的糖异生（依赖NRF2）。在MASH中，β-arrestin 2上调促进IRG1泛素化减少衣康酸产生，导致SDH活性过高、线粒体ROS增加和M1极化。4-OI通过促进脂肪酸氧化和氧化磷酸化减少肝细胞脂质储存。在动脉粥样硬化中，IRG1和衣康酸在人及小鼠斑块中上调，Irg1缺陷增加斑块负担、脂质沉积和IL-1β，增强NLRP3炎症小体活化。4-OI重塑晚期斑块并减轻炎症。衣康酸通过Nrf2依赖性抗炎程序限制氧化脂质驱动的巨噬细胞活化。但ACOD1的作用具有模型和性别依赖性。在腹主动脉瘤中，Irg1缺陷加重血管紧张素II诱导的动脉瘤形成，外源衣康酸通过烷基化Keap1激活Nrf2抑制疾病。清道夫受体SR-A1通过Lyn和STAT3维持IRG1转录。在血管钙化中，4-OI通过诱导HMOX-1抑制血管平滑肌细胞成骨分化。在造血系统炎症中，衣康酸高表达于造血龛，可由红细胞岛中央巨噬细胞分泌至红系祖细胞，竞争性抑制ALAS2阻断血红素和原卟啉IX合成，抑制红细胞生成，促进慢性炎症性贫血。
**毒性和机械性损伤**：在神经毒性损伤中，衣康酸上调Menin减少pRIP1、pRIP3、pMLKL，恢复神经元活力。创伤性脑损伤中，小胶质Irg1表达升高但内源衣康酸降低，4-OI重编程葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸氧化，改善长期神经功能。脊髓损伤中，ACOD1与磷酸化p62相互作用增强NRF2形成正反馈环，外源衣康酸减少p62磷酸化。4-OI通过NRF2/HO-1/SLC7A11/GPX4轴预防顺铂诱导的耳毒性铁死亡。在炎性疼痛模型中，衣康酸酯类抑制脊髓c-fos或NLRP3-IL-1β信号缓解痛觉过敏。神经损伤后4-OI上调IL-10并激活STAT3和β-内啡肽通路。在呼吸系统损伤中，4-OI激活Nrf2和HO-1抑制NLRP3炎症小体，减轻呼吸机诱导肺损伤。高氧模型中衣康酸促进TFEB核转位增强自噬通量，减少II型肺泡细胞凋亡。在急性肝损伤中，4-OI通过OTUB1介导的去泛素化稳定SLC7A11，恢复谷胱甘肽合成并激活Nrf2，抑制铁死亡，保护对乙酰氨基酚肝毒性。在急性胰腺炎中，DMI剂量依赖性抑制RIPK1/RIPK3/MLKL介导的坏死性凋亡并促进Nrf2核转位。4-OI限制脂质过氧化和铁死亡。在肠损伤中，衣康酸降低Keap1激活NRF2/HO-1轴恢复紧密连接和黏液屏障，并重塑菌群。坏死性小肠结肠炎中衣康酸减少，4-OI纠正线粒体代谢并限制M1极化。在骨和结缔组织损伤中，4-OI破坏Keap1-Nrf2复合物促进Nrf2核转位，预防线粒体去极化和环亲合蛋白D-ANT1-p53复合物形成，抑制凋亡和坏死。4-OI激活NRF2抑制RANKL驱动的破骨细胞生成，促进骨再生。肌腱损伤中成熟中性粒细胞是内源衣康酸主要来源。慢性伤口中4-OI抑制p38 MAPK、下调TNF-α和COX-2，促进巨噬细胞向抗炎修复表型极化。
**缺血再灌注损伤**：在中枢神经系统缺血和出血性损伤中，小胶质细胞早期炎症中可从与复合体II抑制和衣康酸相关的轻度反应状态转变为一氧化氮驱动的复合体IV抑制状态，衣康酸限制这一转变。脑出血中IRG1缺陷损害巨噬细胞和小胶质细胞吞噬红细胞能力，外源衣康酸或4-OI烷基化Keap1 Cys155激活Nrf2核转位并促进CD36依赖性吞噬。衣康酸可烷基化GPX4 Cys66增强其活性，限制神经元铁死亡。蛛网膜下腔出血中IRG1/衣康酸轴激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬。缺血性卒中中IRG1强烈诱导，DMI恢复HO-1表达改善运动功能和生存。心肌梗死中IRG1缺失加重炎症和纤维化，4-OI通过NRF2-ATF3通路抑制IL-6和IL-1β改善心脏重构。TREM2?巨噬细胞通过SYK-SMAD4信号下调SLC25A53，降低线粒体NAD水平重编程三羧酸循环导致衣康酸积累，分泌衣康酸限制心肌细胞凋亡并促进成纤维细胞增殖。供心保存中丙戊酸通过H3K27乙酰化表观遗传诱导IRG1增加衣康酸可用性。心肌缺血再灌注中4-OI通过MAPK/ERK激活促进血管生成和心肌再生。天然产物pubescenoside C增加巨噬细胞Acod1表达，衣康酸修饰PKM2 Cys474、Cys424和Lys151促进其线粒体转位稳定Bcl-2。肝缺血再灌注中IRG1在肝细胞上调，4-OI减轻损伤。术前有氧运动通过HMGB1驱动信号增强衣康酸代谢重编程Kupffer细胞为训练抗炎表型。肾缺血再灌注中IRG1缺陷小鼠显示过度炎症和组织损伤，外源衣康酸或DMI促进NRF2核转位改善生存。LXA4诱导IRG1/衣康酸-NRF2通路上调IRAK-M抑制TLR4下游信号。肺缺血再灌注中，常驻肺泡巨噬细胞内源衣康酸反而增强促炎细胞因子表达并激活NLRP3加重急性肺损伤，而其酯衍生物DMI和4-OI抑制肺泡巨噬细胞炎症。供肺保存中4-OI作为保存添加剂激活NRF2减少ROS和凋亡，增强上皮屏障完整性和纤毛功能。ARDS中4-OI清除线粒体ROS阻止mtDNA释放，抑制NLRP3焦亡并下调cGAS/STING-IRF3放大环。肢体缺血中miR-93通过抑制IRF9下调IRG1/衣康酸通路促进M2极化和血管生成，而IRF9-IRG1-衣康酸轴激活与内皮血管生成能力降低相关。缺血皮瓣模型中衣康酸激活NRF2和自噬通路上调VEGF和CD31，抑制凋亡提高皮瓣存活。
**退行性疾病**：在年龄相关认知衰退中，4-OI改善术后认知功能障碍，抑制小胶质和星形胶质活化，通过重塑肠道菌群和代谢物促进神经发生，依赖Nrf2/ERK。阿尔茨海默病中4-OI激活AMPK-mTOR-ULK1增强自噬减少Aβ负荷，DMI通过Nrf2/HO-1减轻Aβ病理。帕金森病神经炎症中4-OI激活小胶质Nrf2抑制炎症介质。骨关节炎中外源衣康酸激活Nrf2抑制STING依赖性NF-κB信号，减轻软骨基质降解、炎症和软骨细胞衰老。4-OI通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路恢复自噬保护软骨，通过抑制GPX4甲基化维持GPX4表达防止铁死亡。IRG1在OA软骨中上调，其敲低放大IL-1β诱导的凋亡和NLRP3活化。椎间盘退变中4-OI通过抑制ZNF598介导的Nrf2泛素化稳定Nrf2活性。骨量调节方面，前破骨细胞分化过程中诱导Irg1产生衣康酸，衣康酸显著促进成骨细胞分化和骨形成，Irg1缺陷小鼠表现骨丢失。骨质疏松模型中4-OI通过Nrf2激活预防BMSC铁死亡促进成骨。钙化性主动脉瓣疾病中4-OI激活Nrf2上调Hmox1和NQO1，阻断瓣膜间质细胞成骨转分化和钙沉积。近视相关巩膜重塑中DMI促进NRF2核转位恢复COL1A1并抑制MMP2。
**纤维化**：肺纤维化中4-OI通过Nrf2直接抑制上皮-间质转化并间接减少巨噬细胞M2极化和TGF-β1产生。DMI通过Nrf2限制TXNIP、降低ROS并抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。特发性肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液衣康酸水平和巨噬细胞ACOD1表达降低，Acod1缺陷小鼠发生持续纤维化，巨噬细胞转移可减轻。肝纤维化中IRG1缺失增强TGF-β1/Smad3信号和胶原沉积，4-OI激活Nrf2抑制TGF-β1信号。硫代乙酰胺诱导纤维化中IRG1/衣康酸通路调节SLC39A14限制肝星状细胞铁死亡。肾纤维化中4-OI抑制TGF-β/Smad和NF-κB信号，减少ROS并抑制过度自噬。SGLT2抑制剂达格列净增加衣康酸代谢抑制NLRP3炎症小体激活。
**皮肤、卵巢和口腔疾病**：Vohwinkel综合征模型中辛基衣康酸激活KEAP1-NRF2-GCLC/HO-1通路恢复角质形成细胞活力-凋亡平衡。黑色素生成中DMI抑制NRF2依赖性MC1R-ERK1/2-MITF轴减少黑色素合成。银屑病中辛基衣康酸抑制KEAP1激活PGAM5恢复氧死亡。多囊卵巢综合征大鼠模型中DMI改善胰岛素抵抗、降低TNF-α和IL-1β、促进类固醇生成和卵泡发育。卵巢储备功能减退中衣康酸激活NRF2抑制GSDMD介导的焦亡，增加卵泡数量。实验性牙周炎中4-OI破坏KEAP1-NRF2复合物诱导下游抗氧化酶，减少牙槽骨丢失。
**自身免疫和免疫介导疾病**：实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中DMI选择性抑制抗原特异性Th17反应，阻断p-STAT3核转位并激活NRF2/HO-1通路。衣康酸下调热休克蛋白基因DNAJA1，破坏DNAJA1/CDC45轴，限制CD4? T细胞异常增殖并恢复Th17/Treg平衡。白塞氏葡萄膜炎外周血单核细胞中4-OI增强NRF2表达，抑制IL-17、TNF-α和IL-6并上调IL-10。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中DMI减少血脑屏障破坏和MMP3/MMP9表达，抑制小胶质过度活化。4-OI激活NRF2/HO-1轴并下调IRG1表达，减轻脱髓鞘。视神经脊髓炎谱系疾病中4-OI抑制IRG1-衣康酸-NLRP3通路。自身免疫性肝炎模型中内源衣康酸增加，外源补充通过抑制糖酵解、限制树突状细胞成熟和抑制自噬（通过PI3K-AKT-mTOR）改善Th17/Treg平衡。ConA诱导肝炎中IRG1缺陷加重炎症和焦亡，4-OI通过Nrf2/HO-1抑制肝细胞凋亡。4-OI通过NRF2-TIM4恢复巨噬细胞胞葬作用并促进M2极化。IRG1/衣康酸抑制JAK3-STAT3并激活p53驱动CD69?CD103?CD8?组织驻留记忆T细胞凋亡。原发性硬化性胆管炎患者血清衣康酸降低，4-OI阻断RUNX3去甲基化限制TRM诱导。溃疡性结肠炎中Acod1缺陷小鼠炎症和屏障破坏加重，4-OI通过NRF2诱导抗氧化酶并增强紧密连接蛋白恢复屏障。4-OI修饰颗粒酶A Cys54、Cys148和Ser212阻止GSDMB裂解，抑制GSDMB依赖性焦亡。类风湿关节炎中血清和滑液衣康酸升高，衣康酸抑制TET2防止过度破骨细胞活化，限制FLS增殖和迁移，关节内注射衣康酸减轻炎症和骨侵蚀。Acod1-衣康酸轴通过抑制SDH-ROS和HIF1α-糖酵解通路限制破骨细胞分化。幼年特发性关节炎滑膜CD4? T细胞线粒体质量增加、氧化应激升高，4-OI恢复NRF2活性抑制IFN-γ分泌。系统性红斑狼疮中4-OI减少蛋白尿、肾免疫复合物沉积和脾肿大，降低JAK1磷酸化，下调I型干扰素相关基因。衣康酸直接修饰IRAK4 Cys13阻断自身磷酸化促进NF-κB降解。活动性SLE患者血浆衣康酸显著降低并与疾病活动度负相关。糖皮质激素部分抗炎作用通过糖皮质激素受体与丙酮酸脱氢酶复合体相互作用增强衣康酸合成实现。系统性硬化症中4-OI激活NRF2诱导HO-1和NQO1减少胶原积累。免疫性血小板减少症中4-OI抑制M1巨噬细胞极化、减少CD4? T细胞增殖并促进Treg分化。免疫介导肾损伤中急性铁剥夺诱导ATF4依赖性Warburg程序，提高衣康酸/琥珀酸比例抑制促炎细胞因子。过敏性疾病中OVA和尘螨诱导哮喘模型中肺Acod1表达和衣康酸水平上调，Acod1缺陷小鼠II型炎症加重，机制为衣康酸直接抑制Th2分化下调GATA3。4-OI抑制嗜酸性粒细胞趋化和分化。实验性自身免疫性前列腺炎中4-OI激活NRF2/HO-1抑制NLRP3焦亡和氧化应激。自身炎症性疾病中CAPS相关NLRP3功能获得性突变导致组成性炎症小体激活，4-OI修饰NLRP3 Cys548通过2,3-二羧丙基化破坏其与NEK7相互作用阻断炎症小体组装。4-OI通过NRF2下调STING表达，或直接烷基化STING Cys91抑制其棕榈酰化和聚合，阻断cGAS-STING通路。ISG15缺陷自身炎症综合征中衣康酸和衍生物减少炎症和凋亡，恢复线粒体基因表达和氧化还原稳态。
**衣康酸及其衍生物在肿瘤中的双重作用**
**抗肿瘤作用**：衣康酸及其衍生物通过代谢抑制和氧化应激直接杀死肿瘤细胞，并通过重塑免疫微环境增强抗肿瘤反应。ER阳性乳腺癌中衣康酸抑制琥珀酸脱氢酶升高ROS激活AMPK诱导凋亡。结直肠癌中4-OI抑制GAPDH并增强elesclomol-Cu诱导的铜死亡。视网膜母细胞瘤中4-OI通过铁蛋白自噬-铁死亡轴消除化疗耐药克隆。胰腺癌中生理超量衣康酸激活NCOA4介导铁蛋白自噬，驱动铁过载和脂质过氧化。黑色素瘤中4-OI削弱谷胱甘肽依赖性抗氧化防御并抑制线粒体呼吸。肝细胞癌中DMI激活eNOS或iNOS依赖性NF-κB信号，诱导线粒体凋亡。慢性淋巴细胞白血病中DMI靶向IκBζ阻断代谢程序。乳腺癌中衣康酸烷基化ERK2 Cys254赋予他莫昔芬耐药细胞毒性。免疫调节方面，卵巢癌中4-OI抑制腹膜巨噬细胞活化和HIF-1α信号减少血管生成和转移。结直肠癌肝转移中STING-IRG1轴促进TFEB核转位重编程巨噬细胞抗转移表型。胆管癌中IRG1过表达抑制M2极化降低CCL18分泌阻断STAT3磷酸化。血液恶性肿瘤中戊糖磷酸通路抑制激活UDPG-STAT1-IRG1-衣康酸轴驱动促炎巨噬细胞极化增强吞噬。硫柳汞通过ROS-RIPK3-IRF1通路诱导IRG1增加衣康酸产生促进TFEB核转位增强抗原呈递。
**促肿瘤作用**：肿瘤相关巨噬细胞过表达ACOD1/IRG1产生衣康酸，增强ROS和MAPK信号促进黑色素瘤和卵巢癌腹膜转移。早发性结直肠癌中肥胖相关激素激活NOTCH4-GATA4-IRG1轴。肝细胞癌中巨噬细胞来源衣康酸激活琥珀酸依赖性H3K4me3-Eomes通路上调PD-1和TIM-3诱导CD8? T细胞耗竭。鼻咽癌中衣康酸结合并抑制TET2驱动免疫逃逸。TAM中IRG1表达可被NF-κB和IFNγ-STAT1信号诱导，衣康酸通过TET抑制建立表观遗传屏障减少促炎基因表达并限制CD8? T细胞浸润，Irg1缺陷增强抗肿瘤免疫并改善PD-(L)1阻断反应。中性粒细胞通过GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPβ通路上调ACOD1产生衣康酸，激活NRF2依赖性抗铁死亡程序维持免疫抑制。MDSC分泌衣康酸被CD8? T细胞摄取，通过阻断天冬氨酸和丝氨酸/甘氨酸生物合成抑制增殖和细胞毒性。肿瘤细胞通过SLC13A3转运体摄取衣康酸，在HCC中激活NRF2-SLC7A11通路赋予铁死亡抵抗。非小细胞肺癌中衣康酸烷基化PD-L1 Cys272阻止泛素介导降解稳定PD-L1促进免疫逃逸。4-OI在结直肠癌中激活NRF2减弱奥沙利铂细胞毒性。ACOD1在工程化CAR巨噬细胞中缺失增强炎症表型和抗肿瘤功效。衣康酸被视为“代谢免疫检查点”。
**工程化衣康酸递送与免疫代谢干预**
衣康酸及其衍生物面临口服和透皮生物利用度低的障碍。前药策略包括匹伐酸氧甲酯（POM）、异丙氧羰基氧甲酯（POC
