单细胞转录组分析鉴定出与膀胱癌进展及细胞外基质重塑相关的 MMP11 阳性癌症相关成纤维细胞

《Scientific Reports》：Single-cell transcriptomic analysis identifies MMP11-positive cancer-associated fibroblasts associated with bladder cancer progression and extracellular matrix remodeling

　　癌症相关成纤维细胞（CAFs）在膀胱癌进展中发挥关键作用，然而它们在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）向肌层浸润性膀胱癌（MIBC）转化过程中的异质性和功能贡献仍未得到充分认识。本研究整合了包含21例膀胱肿瘤和4例相邻正常组织的多个单细胞RNA测序数据集，以表征CAFs的异质性并鉴定与进展相关的亚群。首先利用Lund膀胱癌队列建立了与侵袭性进展相关的高风险（HR）基因特征。HR基因表达主要富集于CAFs中，重新聚类分析鉴定出一个MMP11?肌成纤维细胞样CAF（myCAF）亚型，其具有最高的HR特征活性。功能分析揭示，MMP11? myCAFs与细胞外基质（ECM）重塑、胶原代谢、上皮-间质转化和血管生成密切相关。多队列反卷积分析表明，MMP11? myCAFs随肿瘤分期增加而增多，且与显著较差的生存结局相关。细胞-细胞通讯分析提示，这些CAFs通过FN1和胶原相关信号通路与肿瘤上皮细胞相互作用。基于MMP11、FN1、COL1A1和COL1A2的表达水平，我们开发了一个MMP11? myCAF特征评分，单因素分析显示该评分与肿瘤晚期分期及较短的总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）相关。然而，在校正肿瘤分期和侵袭性后，特征评分与生存之间的关联不再显著，表明其预后信息在很大程度上已被现有临床变量所捕获。免疫组化进一步证实了这些标志物在MIBC组织中的高表达。这些发现鉴定了MMP11? myCAFs作为膀胱癌中与进展相关的CAF亚群，并提示其ECM重塑程序及推测的上皮通讯通路可能对肿瘤进展有所贡献。