靶向氧化磷酸化通路的鱼藤酮改善卵巢子宫内膜异位症的浸润性病变

《Scientific Reports》：Rotenone targeting the oxidative phosphorylation pathway improves invasive lesions in ovarian endometriosis

　　

摘要

子宫内膜异位症（EM）是一种常见的女性生殖系统疾病，以诊断困难和复发率高为特征。本研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）对EM中子宫内膜基质细胞（ESC）亚群进行表征，探讨氧化磷酸化（OXPHOS）通路在EM发病机制和纤维化中的作用，并评估线粒体电子传递链复合物I抑制剂鱼藤酮（Rotenone）的治疗效果。分析GSE179640数据集中的12例子宫内膜单细胞样本，比较EM组与对照组之间的细胞组成差异，并利用京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析鉴定EM相关通路。通过临床样本、体外实验及体内动物模型进一步验证OXPHOS的作用，并对组织病理学、纤维化和线粒体功能进行评估。scRNA-seq分析显示，EM患者基质细胞、淋巴细胞和髓系细胞的比例增加。ESC亚群亚簇分析揭示eStromal_cycling群体富集，差异表达基因与OXPHOS通路显著相关。异位EM病灶组织结构紊乱，胶原沉积增加，线粒体复合物I活性和腺苷三磷酸（ATP）水平升高。异位组织中OXPHOS相关蛋白与波形蛋白（Vimentin）共定位。体外实验中，鱼藤酮抑制异位子宫内膜基质细胞（ecESCs）的增殖、迁移和侵袭，降低复合物I活性、ATP产生及OXPHOS蛋白表达。体内实验中，鱼藤酮处理减少卵巢囊肿和粘连，降低纤维化面积，恢复雌二醇和孕酮水平，并减少OXPHOS与基质标志物的共定位。这些发现表明，基质细胞中OXPHOS通路的激活与疾病进展和纤维化相关。抑制线粒体复合物I可减轻实验模型中的病灶发展和纤维化，提示代谢调控可能成为EM的潜在治疗策略。