临床获批的ALDH抑制剂与化疗药物联合使用，能够增强三阴性乳腺癌干细胞对PD-L1阻断治疗的敏感性

《Scientific Reports》：Clinically approved ALDH inhibitor combined with a chemotherapeutic agent sensitizes triple-negative breast cancer stem cells to PD-L1 blockade

　　

摘要

Triple-negative乳腺癌（TNBC）属于最具侵袭性的癌症类型之一，因为这类癌症缺乏特定的治疗靶点。传统的化疗方法往往会促进癌干细胞的增殖，从而导致治疗耐药性和肿瘤复发。在TNBC中，具有上皮细胞特征的ALDH^hi以及具有间充质细胞特征的CD44^hiCD24^lo癌干细胞与细胞过度增殖、肿瘤形成和转移潜能密切相关。此外，PD-L1的表达还能增强癌干细胞的存活能力，进一步促进肿瘤进展，使其成为极具潜力的免疫治疗靶点。ALDH抑制剂双硫仑（disulfiram）和抗PD-L1单抗阿特珠单抗（atezolizumab）均已获FDA批准，目前正在临床前和临床研究中用于转移性乳腺癌的治疗。本研究探讨了联合使用这两种药物来针对化疗药物多柔比星（doxorubicin）所富集的TNBC癌干细胞的治疗潜力。通过使用人类TNBC细胞系以及临床相关的人源异种移植肿瘤片段，我们评估了治疗后细胞存活情况、癌干细胞的存活率以及相关基因和蛋白质的表达情况。结果表明，多柔比星和双硫仑能够上调上皮细胞和间充质细胞类癌干细胞上的PD-L1表达，无论这些细胞在实验前的PD-L1表达水平如何；随后加入阿特珠单抗后，能有效降低癌干细胞的频率、干细胞相关标志物的表达水平以及整个TNBC肿瘤群体的存活率，且这一效果与免疫机制无关。这些结果为针对不同PD-L1表达水平的化疗富集癌干细胞提供了具有临床应用价值的治策略，并指出未来的研究方向应为在体内验证这种策略的免疫有效性。