综述：季铵化合物：过时还是相关的抗病毒剂？一篇关于QAC对包膜病毒和无包膜病毒功效的叙述性综述

《Critical Reviews in Microbiology》：Quaternary ammonium compounds: outdated or relevant antiviral agents? A narrative review of QAC efficacy against enveloped and non-enveloped viruses

　　

季铵化合物（QACs）是广泛使用的消毒剂，因其广谱抗菌活性和安全性而受到青睐。然而，病毒消毒是一个复杂的过程，受多种变量影响，包括病毒的包膜状态、暴露时间、温度以及有机物的存在。这导致文献中存在相当大的模糊性。 研究人员检索了PubMed和Scopus数据库，使用了包括“quaternary ammonium compounds”和“virucidal”在内的检索词，并重点关注已注册的QACs（杀生物剂），从419篇结果中筛选出64项研究。这些研究涵盖了来自22个病毒科（13个包膜病毒科，9个无包膜病毒科）的病毒，实验条件各不相同。 QACs对包膜病毒高度有效，即使在次优条件下也是如此，并且在大流行应对中仍然具有相关性。然而，适当的清洁方案对于确保完全的杀病毒活性至关重要。对于无包膜病毒，QACs的有效性较难预测。虽然细小病毒科（Parvoviridae）和小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）仍然高度耐药，但其他病毒科如腺病毒科（Adenoviridae）、杯状病毒科（Caliciviridae）和呼肠孤病毒科（Sedoreoviridae）的易感性则因条件而异。添加协同剂如酸或碱可以改善QAC的性能并减轻这种不确定性。

引言

病毒性疾病在全球范围内造成显著的发病率和死亡率。超过60%的大约1500种已知传染性病原体对人类有危险，许多病毒具有流行病或大流行性质。从结构和进化角度看，病毒由病毒基因组（DNA或RNA）和包裹遗传物质的蛋白质衣壳组成。仅包含这两种结构成分的病毒颗粒称为无包膜病毒。包膜病毒则额外覆盖一层源自受感染宿主细胞膜的脂质双层，包裹着蛋白质衣壳。这一结构特征也决定了它们对消毒剂（如季铵化合物QACs）的敏感性。QACs是阳离子剂，广泛用作消毒剂、表面活性剂和洗涤剂，表现出广泛的抗菌活性，包括对细菌、真菌和主要是包膜病毒的有效性。常用的QACs包括苯扎氯铵（BAC）、二癸基二甲基氯化铵（DDAC）、西吡氯铵（CYP）和奥替尼啶二盐酸盐（OCT）。从分子角度来看，QACs由一个与四个碳原子共价键合的正电荷氮原子组成，其中至少一个取代基是不同长度的连续烷基链，以及一个阴离子。带正电的氮原子朝向细菌或包膜病毒的带负电表面，通过置换稳定脂质双层的二价阳离子来发挥作用。长烷基链进入微生物的脂质膜，导致其流动性丧失，细胞内容物泄漏，引起细胞死亡。一些研究表明QACs可能对无包膜病毒也具有抗病毒活性，但其作用机制仍不明确。此外，针对无包膜病毒需要与其他杀菌剂联合使用。QACs的毒性主要通过破坏细胞膜引起，导致皮肤、眼睛和粘膜组织的刺激和损伤。为了宣称抗菌效力，消毒剂和防腐剂必须达到特定指南规定的测试微生物活性的所需对数（log₁₀）降低值。通常要求病毒滴度降低4 log₁₀（相当于99.99%的活性降低）才能宣称具有病毒灭活特性。然而，许多研究也将≥3 log₁₀降低视为有效。在COVID-19大流行初期，QACs作为针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）消毒剂的适用性尚不确定。相比之下，无包膜病毒对化学消毒剂更具耐药性，这引发了一个关键问题：QAC消毒剂是否同样有效地对抗无包膜病毒？

方法

研究问题是QACs是否是有效的广谱消毒剂，能对抗包膜和无包膜病毒。研究人员检索了Medline/PubMed和Scopus数据库，检索词包括“quaternary ammonium salts”、“quaternary ammonium compounds”、“antiviral”和“virucidal”。纳入标准为调查市售游离（非表面锚定）QACs杀病毒效力的全文文章，且仅采用基于感染性的病毒学检测来评估病毒灭活。未注册的和新型QACs被排除在外。数据提取内容包括出版物详情、微生物特征、测试QACs特征、实验条件和报告结果。

结果

数据库检索获得4402条记录，最终纳入64项研究。这些研究共同调查了来自22个不同病毒科（13个包膜病毒科和9个无包膜病毒科）的病毒。包膜病毒中，冠状病毒科（Coronaviridae）是最常被研究的，占所有针对包膜病毒研究报告的50%。在无包膜病毒类别中，小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）是研究最多的。

讨论

结构-活性关系：苯扎氯铵（BAC）于1935年首次引入。QACs通常具有中性pH值，并因其低表面张力而成为有效的润湿剂。在研究中，BAC是研究最广泛的QAC。现有文献主要集中在单QACs上，突显出对双QACs抗病毒潜力研究的重大空白。

抗衡离子对QAC杀病毒效力的影响：所有QACs共享一个带正电的极性氮，但在亲脂性烷基链长度上有所不同。尽管阳离子部分负责抗菌作用而非阴离子，但阴离子部分会影响化合物的溶解度，进而转化为效力。

烷基链长度决定效力和溶解度：许多研究探索了最佳烷基链长度。对于烷基吡啶盐，C₁₆链（CYP）效力最强，而对于BAC同系物，C₁₂烷基链最为有效。溶解性与QACs的烷基链长度相关，并对化合物的细胞毒性产生负面影响。因此，抗病毒/杀病毒活性的最佳链长无法一概而论。

极性头部在调节活性中的作用：极性头部的影响尚未深入探究，但其身份会严重影响消毒剂的活性。例如，吡啶甲酰胺部分不是有前景的杀病毒QAC候选物。表现不佳的极性头部可以通过更长的烷基链得到补偿。尽管clogP值与化合物的抗病毒活性相关，但并非所有衍生物都遵循此趋势，表明可能存在其他关键因素。

影响QACs抗病毒效力的因素：一系列实验和背景因素影响QACs对病毒的报告效力，包括QAC身份、浓度、初始病毒载量、溶剂、温度、协同成分等。

初始病毒载量：用于产生病毒悬浮液的方法可能不同，但悬浮液的滴度应至少为10⁸ TCID₅₀/mL，低于10⁸的需提供正当理由且必须高于10⁶ TCID₅₀/mL。

QAC浓度：QACs的效力通常与其浓度呈剂量依赖性。对于BAC类消毒产品，文献推荐的浓度范围为0.03-0.2%。

溶剂：含有高浓度钙镁离子的硬水会与QACs形成不溶性盐，降低其有效性。常见做法推荐使用蒸馏水溶解消毒剂。

温度：产品主要在室温下测试。较低温度会增加病毒膜磷脂脂肪酸尾部的刚性，使其对QACs更具抵抗力；较高温度似乎支持QACs的作用。

协同剂：QAC与碱或无机酸的混合物可提高产品的抗病毒/杀病毒活性。QAC与乙醇的组合对某些病毒有效，但对另一些则无效。

有机物污染和表面：血液、唾液等干扰物质会保护病毒颗粒，使消毒剂效果降低。污染表面的特性和材料也可能起作用，多孔材料更难消毒。

包膜病毒：QACs对包膜病毒始终显示出强大的杀病毒活性。在48项研究中，44项报告QACs单独使用至少一次达到了≥3 log₁₀的病毒滴度降低。对动脉炎病毒科（Arteriviridae）、非洲猪瘟病毒科（Asfarviridae）、冠状病毒科（Coronaviridae）、丝状病毒科（Filoviridae）、疱疹病毒科（Herpesviridae）、马托病毒科（Matonaviridae）、正粘病毒科（Orthomyxoviridae）、副粘病毒科（Paramyxoviridae）、肺病毒科（Pneumoviridae）、痘病毒科（Poxviridae）、逆转录病毒科（Retroviridae）、弹状病毒科（Rhabdoviridae）和披膜病毒科（Togaviridae）的具体研究发现均支持其高效性。

无包膜病毒：无包膜病毒由于缺乏QACs的主要靶点脂质双层，许多成员对QACs消毒剂表现出耐药性。在29项针对无包膜病毒的研究中，只有12项报告QACs达到了至少≥3 log₁₀的病毒滴度降低。对腺病毒科（Adenoviridae）、双RNA病毒科（Birnaviridae）、杯状病毒科（Caliciviridae）、细小病毒科（Parvoviridae）、小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）、多瘤病毒科（Polyomaviridae）、呼肠孤病毒科（Sedoreoviridae）以及噬菌体的具体研究发现表明，其有效性不可靠，通常需要配方优化或协同剂。

结论

QACs在适当背景下是有效的广谱消毒剂。对包膜病毒，QACs表现出持续且强效的杀病毒活性。相比之下，QACs对无包膜病毒的效果有限。QACs仍然是经济有效、化学稳定且易于生产的消毒剂，在常规消毒和大流行防范方面具有关键优势。然而，其效力会因化合物组成、配方、暴露时间和目标病毒而异，强调需要进行方法学标准化的测试和商业产品的透明标签。总之，QACs并未过时，当正确配制时，它们是高效的抗病毒剂。

研究的局限性

本综述面临若干局限性，包括研究设计的异质性、配方细节不明确（尤其是在使用商业消毒剂的研究中）以及病毒学检测方法的变异性。这些局限性表明需要标准化的测试方案和透明的报告。