《Antioxidants》：Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Chronic Kidney Disease: From Molecular Mechanisms to Biomarkers and Targeted Therapies
慢性肾脏病（CKD）是一项重大的全球健康挑战，影响超过10%的人口，并显著增加发病率和过早死亡风险。越来越多的证据表明，氧化应激和线粒体功能障碍是多种病因所致肾损伤及疾病进展的核心驱动因素。肾脏是人体线粒体最丰富的器官之一，这反映了肾小管重吸收和代谢稳态维持所需的高生物能量需求。线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的破坏、活性氧（ROS）的过量产生以及线粒体质量控制机制受损，可促进肾小管损伤、炎症和纤维化。特别是，电子传递链（ETC）功能障碍、NADPH氧化酶亚型（尤其是NOX4）的激活以及线粒体动力学改变，共同形成了氧化损伤与生物能量衰竭的恶性循环。新出现的证据强调了线粒体质量控制通路的重要性，包括融合-裂变平衡、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，以及由PGC-1α和TFAM调控的线粒体生物发生。其他机制还包括铁死亡、表观遗传调控、线粒体DNA（mtDNA）介导的固有免疫激活，以及Na+/K+-ATP酶相关的氧化还原信号传导。在转化层面，氧化还原和线粒体生物标志物及靶向治疗在生物学上具有吸引力，但证据水平参差不齐：大多数候选生物标志物仍缺乏充分标准化，而直接的线粒体靶向干预主要得到临床前研究或小型人体概念验证试验的支持。因此，本综述不仅强调机制进展，还关注相互矛盾的发现、模型局限性，以及当前将实验疗效转化为有临床意义的CKD结局之间所存在的障碍。
1. 引言
肾脏是人体代谢最活跃的器官之一，具有高耗氧量和极其密集的线粒体网络。肾皮质，尤其是近端肾小管上皮，含有哺乳动物组织中最高密度的线粒体之一，仅次于心肌。这种丰富的线粒体反映了维持肾稳态所需的巨大生物能量需求，包括肾小球滤过、电解质平衡、酸碱调节以及溶质和水分的主动重吸收。肾脏每天处理约180升肾小球滤液，其中大部分在近端肾小管通过依赖能量的转运机制被重吸收，这些机制高度依赖线粒体三磷酸腺苷（ATP）的产生。
线粒体主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）生成ATP，该过程由位于线粒体内膜中的线粒体电子传递链（ETC）驱动。来自代谢底物的电子通过ETC复合物I–IV传递，最终将氧气还原为水，同时产生驱动ATP合成的质子梯度。尽管该系统效率很高，但它也是活性氧（ROS）的主要来源，ROS是ETC复合物（尤其是复合物I和III）电子泄漏不可避免的副产物。在生理条件下，低水平ROS作为信号分子调节细胞增殖、分化和应激反应等过程。然而，ROS过量产生或抗氧化防御受损会破坏细胞氧化还原稳态，导致氧化应激以及脂质、蛋白质和核酸的损伤。
分子肾脏病学的最新进展揭示，线粒体功能障碍不仅是肾损伤的后果，也是疾病发生和进展的核心驱动因素。新兴的致病机制，包括铁死亡、线粒体基因的表观遗传调控和代谢重编程，进一步扩展了研究人员对氧化应激和线粒体改变如何促进肾病理学的理解。此外，靶向线粒体通路的新型治疗策略目前正在研究中，这提示恢复线粒体稳态可能代表预防或延缓CKD进展的有前景的方法。
本综述批判性地审视了将氧化应激和线粒体功能障碍与慢性肾脏病联系起来的分子机制。研究人员重点关注肾脏ROS的主要来源、线粒体质量控制通路、疾病特异性氧化还原表型、氧化还原和线粒体生物标志物，以及已确立或新兴的治疗策略。动物和细胞研究构成了综述的机制核心，而人类观察和早期干预研究则被有选择地保留，以评估实验机制是否已超越模型系统实现转化。研究人员特别关注研究局限性、相互矛盾的发现，以及机制合理性、转化信号和经临床验证的肾脏获益之间的区别。
文献检索策略与证据概况
本叙述性综述通过对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science的迭代检索编制而成，检索文献时间范围为2000年1月至2026年7月31日，并辅以反向引文追踪和对早期开创性研究的目标检索。检索概念将“慢性肾脏病”或“CKD”与“氧化应激”、“活性氧”、“线粒体功能障碍”、“线粒体自噬”、“线粒体动力学”、“铁死亡”、“NOX4”、“Na/K-ATP酶”、“强心类固醇”、“盐皮质激素受体”、“肥胖”、“MASLD/MASH”、“GLP-1受体激动剂”、“生物标志物”和“治疗”等术语相结合。由于这是叙述性而非系统性综述，检索是迭代进行的，未生成PRISMA式的去重初始检索计数；为避免回顾性且可能误导的记录计数，研究人员报告了最终纳入的参考文献及其证据概况。最终参考文献目录包含216篇文献。原始研究按其主导证据来源分类；混合设计研究被归入其代表的最高转化水平（人类>动物>体外）。综述、指南和方法学文章单独列表（表1）。人类证据未被先验排除，因为它专门用于评估转化成熟度以及与实验发现的差异，而非提供全面的临床指南级综合。
2. 肾实质中氧化应激的主要来源
氧化应激是慢性肾脏病的一个基本致病机制，反映了ROS产生与细胞抗氧化能力之间的失衡。在肾脏中，ROS来源于相互关联的线粒体和非线粒体来源，包括电子传递链功能障碍、NADPH氧化酶、慢性肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、糖尿病中的代谢底物过量，以及与肠道菌群失调相关的尿毒症毒素积累。高血糖尤其相关，因为过量的底物通量、晚期糖基化终末产物（AGEs）、脂毒性以及AMPK/SIRT1信号受损，共同汇聚于线粒体ROS生成和NOX4激活。这些过程加剧炎症、细胞损伤和进行性肾纤维化（图1）。
2.1. 线粒体电子传递链功能障碍与超氧化物泄漏
线粒体是大多数哺乳动物细胞中ROS的主要内源性来源。在OXPHOS过程中，来自代谢底物的电子通过线粒体电子传递链传递，该链由嵌入线粒体内膜的五个多蛋白复合物组成。尽管ETC旨在高效地将电子传递给分子氧，但一小部分电子会过早地从链中逃逸并与氧反应形成超氧阴离子自由基（O2•?）。
在生理条件下，线粒体ROS产生受到超氧化物歧化酶（SODs）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物氧还蛋白等抗氧化防御系统的严格控制。在CKD中，高血糖、脂质过载、缺氧、炎症和尿毒症应激可增加还原当量向ETC的传递，损害呼吸链复合物功能，并促进电子泄漏。复合物I和III是超氧化物产生的主要位点。在互补的CKD模型中已记录了结构和功能性ETC异常，包括链脲佐菌素诱导和db/db糖尿病模型、5/6肾切除术和单侧输尿管梗阻（UUO），尽管没有单一模型能完全再现人类CKD的异质性。
在近端肾小管上皮细胞中，线粒体功能障碍尤其有害，因为这些细胞高度依赖脂肪酸氧化（FAO）作为主要能量来源。FAO的破坏导致脂质中间体积累，包括长链酰基肉碱，它们干扰线粒体代谢并进一步增加ROS产生。这一过程导致脂毒性、线粒体碎片化以及细胞生物能量能力的进行性下降。此外，对线粒体DNA的氧化损伤可损害由线粒体基因组编码的必需ETC蛋白的合成，进一步损害线粒体呼吸，并建立氧化应激与线粒体功能障碍的自我延续循环。
线粒体损伤在急性肾损伤（AKI）发作后发展为CKD的情况下也具有重要意义。AKI在此被视为AKI向CKD转变的起始事件：持续的线粒体ROS产生、OXPHOS恢复不完全以及适应不良的炎症信号可损害肾小管修复，并在严重缺血性或肾毒性损伤后促进慢性纤维化。
2.2. NADPH氧化酶信号传导：NOX4的核心作用
虽然线粒体作为代谢副产物产生ROS，但NADPH氧化酶（NOX）家族的酶将ROS产生作为其主要生物学功能。在哺乳动物中已鉴定的七种NOX亚型中，NOX4是肾组织中表达的主要亚型，在肾小管上皮细胞、足细胞和内皮细胞中尤其丰富。
与其他主要产生超氧化物的NOX亚型不同，NOX4主要产生过氧化氢（H2O2），这是一种相对稳定的ROS，可跨细胞区室扩散并参与氧化还原信号传导。在生理条件下，NOX4来源的ROS参与调控分化和代谢适应的细胞信号通路。然而，NOX4的慢性激活与多种肾脏疾病的发病机制有关，包括糖尿病肾病、高血压肾病和肾纤维化。
在糖尿病肾病中，高血糖和晚期糖基化终末产物刺激足细胞和系膜细胞中的NOX4表达，导致ROS产生增加以及促纤维化信号通路（如转化生长因子-β（TGF-β）信号）的激活。NOX4活性增加还与实验性糖尿病肾病模型中的足细胞凋亡、肾小球硬化和白蛋白尿有关。
最近的研究已鉴定SH3YL1蛋白为重要的胞质激活因子，它与NOX4相互作用以增强肾细胞中的ROS生成。破坏SH3YL1–NOX4相互作用已被证明可在实验模型中减少氧化应激并减轻肾纤维化，这凸显了该信号轴作为潜在治疗靶点的价值。此外，几种药理化合物，包括多酚和AMPK激活剂，已被证明可抑制NOX4表达并减轻糖尿病肾病中的氧化应激。
2.3. RAAS激活与氧化还原串扰
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在调节血压、体液平衡和肾血流动力学方面发挥核心作用。然而，RAAS的慢性激活也是CKD中氧化应激和炎症的主要促成因素。血管紧张素II（Ang II）是RAAS的主要效应肽，通过激活血管紧张素II 1型受体（AT1R）对肾组织产生多种有害影响。
Ang II与AT1R的结合刺激NADPH氧化酶（尤其是NOX4）的激活，导致肾细胞中ROS产生和氧化损伤增加。这种ROS生成启动一系列信号事件，激活核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等转录因子，促进促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达。结果，免疫细胞（包括巨噬细胞和T淋巴细胞）被招募到肾脏，进一步放大炎症反应并促进组织损伤。
此外，Ang II诱导的ROS产生可通过损伤线粒体DNA、破坏线粒体膜电位和促进线粒体碎片化来损害线粒体功能。RAAS信号传导与线粒体功能障碍之间的这种相互作用建立了反馈环路，其中氧化应激使炎症和纤维化持续存在，最终导致进行性肾损伤。
2.4. Na+/K+-ATP酶信号传导、强心类固醇与电解质-氧化还原串扰
Na+/K+-ATP酶对肾小管转运不可或缺，因为其依赖ATP的泵功能维持跨膜Na+和K+梯度，从而驱动次级溶质重吸收。除了这种经典转运功能外，开创性研究还确立了Na+/K+-ATP酶可作为信号转导器。在心肌细胞中，哇巴因启动的Na+/K+-ATP酶信号可快速产生细胞内ROS，作为下游生长相关通路中的第二信使。后续研究表明，Na+/K+-ATP酶α1亚基与Src形成功能性信号复合物，其活性受强心类固醇结合调控。更具体地说，ROS依赖性Na+/K+-ATP酶α1亚基羰基化参与肾近端肾小管细胞中Na+/K+-ATP酶/c-Src/ROS信号的前馈机制，将氧化还原信号与钠转运联系起来。这些基础观察为Na+/K+-ATP酶/Src/ROS放大环路提供了机制基础。在UUO相关肾纤维化中，药理学阻断Src或NADPH氧化酶可减少氧化标志物和纤维化重塑，LLC-PK1互补实验提示NOX2/NOX4参与该环路。因此，Na+/K+-ATP酶不仅可被视为易受线粒体ATP耗竭影响的耗能泵，还可被视为能够将肾小管转运应激与炎症和纤维化联系起来的氧化还原敏感信号节点。
内源性强心类固醇（CTSs），包括海蟾蜍精（MBG）和内源性哇巴因，已被提议作为Na+/K+-ATP酶的内源性配体。一项早期研究提供了将MBG升高与肾衰竭病理生理学联系起来的关键因果实验证据。在部分肾切除大鼠中，循环MBG显著增加；慢性MBG给药可重现全身氧化应激、心脏肥大、纤维化和舒张功能受损，而针对MBG的免疫接种可减轻该表型的主要组成部分。这些发现支持了以下概念：肾衰竭中内源性CTS浓度升高不仅是伴随现象，还可能积极参与Na+/K+-ATP酶依赖性病理信号传导。钠/容量扩张和肾清除受损可能有利于这些因子的积累，而细胞外K+可用性直接影响泵活性，并与醛固酮/MR信号传导相交。在一项小型人类CKD研究中，循环MBG浓度高于对照组，红细胞Na+/K+-ATP酶活性低于对照组，部分肾切除大鼠中也有类似发现。这些观察结果提示MBG或相关因子可能作为生物标志物或治疗靶点。然而，该领域仍存在争议：报告的循环浓度通常非常低，检测特异性各异，且经典泵抑制或信号传导所需浓度在不同Na+/K+-ATP酶亚型和实验系统中有所不同。因此，内源性强心类固醇或血清钠/钾目前均不应被视为肾线粒体功能障碍的特异性生物标志物；其转化价值需要标准化检测和前瞻性验证。
2.5. 肠-肾轴与尿毒症毒素
除了肾脏固有的氧化应激来源外，肠-肾轴在慢性肾脏病发病机制中的作用日益受到关注。肠道微生物群组成和代谢的改变（统称为菌群失调）有助于尿毒症毒素的产生和全身积累，从而加剧CKD中的氧化应激和炎症。
在肾功能受损的患者中，微生物代谢产物清除减少导致几种蛋白结合型尿毒症毒素积累，其中硫酸吲哚酚（IS）和硫酸对甲酚（pCS）是研究最广泛的。这些代谢产物来源于膳食氨基酸（如色氨酸和酪氨酸）的细菌代谢，并在进入体循环前经历肝脏结合。由于其与白蛋白的强结合亲和力，这些毒素难以通过常规透析去除，并随肾功能下降而逐渐积累。
硫酸吲哚酚已被鉴定为肾小管上皮细胞和血管内皮细胞中氧化应激的有效诱导剂。机制上，IS通过激活NADPH氧化酶（尤其是NOX4）刺激ROS产生，并增强线粒体氧化应激。此外，IS通过抑制核因子E2相关因子2（Nrf2）（一种调节多种抗氧化和解毒酶表达的转录因子）的活性来干扰内源性抗氧化防御系统。Nrf2信号抑制导致血红素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶等保护蛋白表达降低，从而加剧肾组织内的氧化损伤。
除了直接的促氧化作用外，硫酸吲哚酚还促进导致肾纤维化的炎症信号通路。IS激活芳基烃受体（AhR）触发下游信号级联，刺激促炎细胞因子和促纤维化介质（包括TGF-β和结缔组织生长因子（CTGF））的产生。这些过程加速肾小管间质纤维化，这是CKD进展的关键决定因素。
肠源性尿毒症毒素的全身后果超出肾脏。IS和pCS循环水平升高与CKD患者的内皮功能障碍、血管钙化和心血管风险增加密切相关。这些毒素诱导的氧化应激导致血管细胞线粒体损伤，从而将肾功能障碍与CKD人群中观察到的心血管发病率增加联系起来。
重要的是，旨在调节肠道微生物群的治疗策略，包括饮食干预、益生菌、益生元和口服吸附剂，目前正在研究作为减少尿毒症毒素负担和减轻CKD氧化应激的潜在方法。尽管临床证据仍然有限，但这些策略凸显了肠-肾轴作为慢性肾脏病中氧化应激和线粒体功能障碍重要促成因素的认识日益增强。
3. 线粒体质量控制（MQC）失败
线粒体稳态由统称为线粒体质量控制（MQC）的高度协调网络维持。这些机制通过线粒体形态的动态调控、受损细胞器的选择性清除和新线粒体的合成，确保线粒体完整性和功能的保持。MQC系统主要由三个相互关联的过程组成：线粒体动力学（融合和裂变）、线粒体自噬和线粒体生物发生。
在健康肾脏中，这些过程协同工作以维持能够满足肾小管细胞高代谢需求的线粒体网络。然而，在慢性肾脏病中，多种应激源（包括氧化应激、代谢失调和炎症信号）破坏MQC通路，导致功能障碍线粒体积累。这些受损细胞器产生过量ROS、损害ATP产生，并激活导致进行性肾损伤的凋亡和炎症通路。
MQC功能障碍还可能决定急性线粒体损伤是消退还是演变为慢性疾病。实验性AKI模型显示早期碎片化和线粒体自噬受损，但其与CKD聚焦综述的相关性在于不完全恢复后的持续性线粒体损伤：持续的ATP缺乏、ROS产生和适应不良修复可通过慢性炎症和纤维化促进AKI向CKD转变（图2）。
3.1. 线粒体动力学：融合与裂变之间的平衡
线粒体动力学平衡主要由MFN1/2和OPA1介导的融合与DRP1依赖性裂变。融合支持线粒体内容物交换和网络完整性，而裂变将受损组分分离以供清除。在CKD中，这种平衡通常向碎片化转变，在实验性肾损伤模型中报道了激活型DRP1磷酸化增加和融合蛋白减少。
过度裂变不仅是形态学特征：碎片化线粒体的呼吸效率较低，产生更多ROS，并促进细胞色素c释放和促纤维化信号传导。然而，DRP1活性具有背景依赖性，完全抑制裂变也可能损害生理性线粒体周转；治疗目标是恢复动态平衡而非不加选择地阻断裂变。
3.2. 线粒体自噬通路：PINK1/Parkin级联
线粒体自噬通过自噬-溶酶体系统选择性清除功能障碍线粒体，并限制产生ROS的细胞器的持续存在。在经典PINK1/Parkin通路中，线粒体膜电位丧失使PINK1在线粒体外膜上稳定，激活Parkin依赖性泛素化，并招募LC3连接的自噬受体进行溶酶体清除。
来自急性损伤模型的证据对AKI向CKD转变具有机制启发性。PINK1或Parkin的基因缺失会加重肾损伤后线粒体ROS积累和炎症信号传导，而保留的线粒体自噬有利于细胞器清除和适应性修复。这些观察支持线粒体自噬的保护作用，但大多数数据仍处于临床前阶段，不能直接外推到慢性人类CKD。
除了PINK1/Parkin通路外，还描述了受体介导的线粒体自噬通路。BNIP3、NIX和FUNDC1等蛋白含有LC3相互作用区（LIRs），使其无需泛素化即可直接招募自噬体。这些通路在缺氧应激期间尤其重要，并已涉及肾缺血和糖尿病肾病。
当线粒体清除在适应不良修复期间仍然不足时，有缺陷的线粒体自噬可能导致CKD进展。人类证据仍然有限且主要具有关联性；线粒体自噬相关通路的表达改变已与肾功能下降和纤维化相关联，但患者中缺乏标准化的线粒体自噬通量纵向测量。
3.3. 线粒体生物发生与PGC-1α信号轴
线粒体生物发生补充细胞器库，主要由PGC-1α协调，PGC-1α激活NRF1/2和TFAM依赖性程序，调控呼吸蛋白和mtDNA复制。PGC-1α信号在CKD中经常降低，导致线粒体质量降低、脂肪酸氧化受损和ATP生成能力下降。
AMPK和NAD+依赖性去乙酰化酶（尤其是SIRT1/SIRT3）提供PGC-1α和抗氧化反应的上游代谢控制。它们的功能障碍将代谢应激和衰老与线粒体更新受损联系起来。因此，CKD相关的MQC失败反映了适当动力学、选择性清除和替换的综合丧失，而非单一通路的孤立缺陷。
从转化角度看，MQC通路在机制上具有吸引力，但证据基础仍然不均衡。大部分因果证据来自基因修饰啮齿动物、UUO、毒素诱导损伤、缺血再灌注或培养的肾小管/足细胞系统，每种模型仅捕捉慢性人类疾病的选定组成部分。线粒体形态、膜电位、ROS和自噬通量的测量也具有方法依赖性。因此，跨模型表面一致的通路变化不应被解释为操纵单个MQC节点将改善患者硬性肾脏结局的证据。人类活检、纵向生物标志物和干预研究仍是主要缺口。
4. 肾病理学中的新兴致病轴
除了经典氧化应激通路外，分子肾脏病学的最新进展揭示了将线粒体功能障碍与肾损伤联系起来的多种额外机制。其中，铁死亡、线粒体基因的表观遗传调控和非编码RNA信号传导已成为CKD中氧化应激放大和疾病进展的关键促成因素。这些机制整合代谢紊乱、线粒体功能障碍和炎症信号传导，形成驱动肾小管损伤和纤维化的复杂致病网络。
4.1. 铁死亡：铁依赖性脂质过氧化
铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡程序，由不受控制的磷脂过氧化驱动。氧化还原活性Fe2+促进羟基自由基形成，而ACSL4使膜富集易氧化的多不饱和磷脂。主要保护轴是System Xc?/谷胱甘肽/GPX4，其解毒脂质氢过氧化物；GPX4缺失允许膜损伤和铁死亡性细胞死亡（图3）。
在CKD相关环境中，铁死亡已涉及糖尿病肾病以及可进展为CKD的缺血性或肾毒性AKI后的适应不良修复。铁抑素-1或利普司他汀-1等药理学抑制剂可在实验系统中减轻肾损伤，支持铁死亡作为靶点的概念验证；然而，这些发现仍主要处于临床前阶段，尚未确立在慢性人类肾脏疾病中的疗效或安全性。
控制铁死亡的另一个重要调控通路是Nrf2信号通路。Nrf2是调节多种抗氧化和细胞保护基因（包括参与谷胱甘肽合成和铁代谢的基因）表达的转录因子。Nrf2激活通过增加GPX4表达和恢复氧化还原平衡来增强细胞对铁死亡的抵抗力。相反，CKD中经常观察到的Nrf2信号受损促进脂质过氧化和铁死亡性细胞死亡。
铁死亡与线粒体功能障碍之间的密切关系进一步凸显了氧化应激在肾病理学中的核心作用。线粒体ROS产生可放大脂质过氧化，而线粒体铁积累可增加对铁死亡性损伤的易感性。这些相互作用确立了铁死亡作为连接线粒体功能障碍与肾小管细胞死亡和进行性肾损伤的关键介质。
4.2. 线粒体功能的表观遗传调控
表观遗传调控提供了一种机制，通过该机制代谢和氧化应激可产生线粒体程序的持久变化。DNA甲基化和组蛋白修饰影响参与氧化代谢、抗氧化防御、炎症和线粒体生物发生的基因。线粒体相关位点（包括PMPCB和TFAM）的甲基化改变已与肾脏疾病相关联，并可能损害蛋白加工或mtDNA维持。
组蛋白乙酰化和甲基化同样将细胞代谢与线粒体表型耦合。H3K27ac和EZH2依赖性H3K27me3的变化可改变裂变、纤维化和抗氧化相关转录，而S-腺苷甲硫氨酸等代谢物为染色质修饰酶提供底物。这些发现支持代谢-表观遗传反馈环路，但大多数因果数据仍处于实验阶段，肾细胞特异性尚未完全解决。
4.3. 非编码RNA与线粒体调控
非编码RNA，特别是微小RNA（miRNAs），代表了连接肾脏疾病中氧化应激和线粒体功能障碍的另一个重要调控层。MicroRNA是短RNA分子，通过结合靶mRNA中的互补序列来调节基因表达，导致翻译抑制或mRNA降解。
已鉴定出几种microRNA作为肾细胞线粒体动力学和代谢的调节因子。例如，miR-668已被证明通过靶向线粒体蛋白18（MTP18）抑制线粒体裂变，从而在缺血性损伤期间保护肾小管细胞免于凋亡。通过抑制过度的线粒体碎片化，miR-668有助于保持线粒体功能和细胞活力。
相反，miR-17与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的抑制有关，PPAR-α是参与脂肪酸氧化和线粒体代谢的转录因子。miR-17对PPAR-α的下调损害线粒体能量代谢，并促进多囊肾病模型中的囊肿形成。
这些调控网络证明了表观遗传和转录后机制如何汇聚以影响线粒体功能和氧化应激反应。理解这些通路可能为旨在恢复CKD中线粒体稳态的治疗干预提供新机会。
5. 细胞器串扰：线粒体-内质网相互作用
线粒体并非作为孤立细胞器发挥作用，而是参与与其他细胞区室的复杂相互作用。其中，线粒体与内质网（ER）之间的通讯在维持细胞稳态中发挥特别重要的作用。
这些相互作用发生在称为线粒体相关膜（MAMs）的特化接触位点。MAMs促进脂质、钙离子和代谢中间体在ER和线粒体之间的转移，从而协调细胞代谢、钙信号传导和应激反应。
在肾细胞中，MAMs对于调节线粒体钙摄取至关重要。从ER释放的钙离子通过肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R）、电压依赖性阴离子通道（VDAC）和线粒体钙单向转运体（MCU）等通道直接转移至线粒体。受控的钙转移通过激活三羧酸（TCA）循环中涉及的脱氢酶来刺激线粒体代谢。
然而，从ER到线粒体的过量钙转移可导致线粒体钙超载，破坏线粒体膜电位并触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放。这一事件导致线粒体肿胀、促凋亡因子释放和细胞死亡通路激活。
MAM信号传导的破坏已涉及多种形式的肾脏疾病。氧化应激和线粒体功能障碍可改变ER-线粒体通讯，导致异常钙信号传导和凋亡易感性增加。
线粒体功能障碍的另一个重要后果是线粒体DNA释放到细胞质中。由于mtDNA在结构上类似于细菌DNA，它可被固有免疫受体识别为危险信号。由胞质mtDNA激活的最重要通路之一是环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）通路。
cGAS被mtDNA激活导致环状GMP-AMP（cGAMP）产生，cGAMP激活ER膜上的STING。STING信号随后诱导I型干扰素和促炎细胞因子的产生，促进肾脏内的炎症反应。
cGAS–STING通路的持续激活已涉及慢性肾脏病和肾纤维化。在实验模型中，抑制STING信号可减少炎症并减轻肾损伤，凸显了线粒体-免疫串扰在肾病理学中的重要性。
6. 疾病特异性氧化还原机制
尽管氧化应激和线粒体功能障碍代表不同肾脏疾病中的常见致病机制，但涉及的分子通路因潜在病因、主要受损肾区室和初始损伤性质而异。在某些情况下，氧化还原失衡主要源于代谢过载和线粒体底物过量；在其他情况下，则由足细胞损伤、补体激活、慢性炎症或钙处理和细胞生物能量学的遗传决定改变驱动。因此，氧化应激不应被视为统一的下游事件，而应被视为在不同肾病中获得独特分子特征的疾病修饰过程。
6.1. 糖尿病肾病（DKD）
糖尿病肾病是全球慢性肾脏病的主要原因，占终末期肾病病例的很大比例。在这种情况下，高血糖促进持续的代谢供应过量状态，增强线粒体电子通量，增加超氧化物产生，并有利于对线粒体DNA、呼吸蛋白和膜脂质的氧化损伤。然而，DKD的氧化还原表型不能仅由线粒体ROS生成来解释。晚期糖基化、脂毒性应激、肾内RAAS激活和炎性细胞因子汇聚于ROS生成系统，特别是NOX4，从而放大氧化损伤并将代谢应激与结构性肾损伤联系起来。
在糖尿病肾脏中，过量葡萄糖暴露抑制AMP激活蛋白激酶（AMPK）的活性，AMPK是通常支持线粒体生物发生、脂肪酸氧化和抗氧化防御的关键代谢传感器。AMPK信号减少有利于NOX4上调，从而增强足细胞和肾小管细胞中的ROS产生。这种相互作用具有机制相关性，因为NOX4来源的氧化剂信号不仅导致细胞损伤，还激活促纤维化通路，包括TGF-β信号、细胞外基质沉积和白蛋白尿进展。二甲双胍恢复AMPK活性并减轻氧化应激的实验观察进一步支持以下观点：DKD中的线粒体功能障碍反映了对代谢过载的适应缺陷，而非高血糖的被动后果。
DKD的另一个重要特征是氧化还原平衡与线粒体质量控制之间的紧密整合。高血糖抑制SIRT1–FOXO1信号轴，该轴通常促进抗氧化基因表达、自噬和抗凋亡。这种保护性通路的丧失使肾细胞更容易受到氧化损伤，尤其是在足细胞和近端肾小管上皮细胞中，持续的线粒体应激迅速转化为细胞骨架不稳定、裂孔隔膜功能障碍和纤维化信号传导。因此，DKD的疾病特异性氧化还原特征最好理解为线粒体ROS过量产生、AMPK依赖性代谢适应受损、NOX4放大和SIRT1介导的应激抵抗缺陷的综合结果。
6.2. 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）
局灶节段性肾小球硬化以足细胞损伤/丢失和节段性瘢痕形成为特征。由于足细胞再生能力有限，ATP缺乏、线粒体动力学改变和ROS积累可破坏肌动蛋白细胞骨架的稳定性，并放大从肾小球基底膜的脱离。线粒体ROS和NOX活性均促成这种氧化还原负担，而Nrf2依赖性防御似乎具有保护作用。
实验研究涉及Nrf2/Keap1、HIF-1α-ANGPTL4和miRNA相关通路在足细胞应激向硬化转变中的作用；几种抗氧化化合物可改善实验性损伤。然而，这些干预措施尚未在原发性FSGS中确立临床疗效，说明了机制模型与异质性人类疾病之间的转化差距。
6.3. 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）
在ADPKD中，PKD1/PKD2功能障碍将异常钙信号传导与代谢重编程、氧化磷酸化减少、线粒体应激和增殖性囊肿生长耦合。氧化异常可先于晚期结构疾病，Nrf2/GPX4激活在实验模型中减轻脂质过氧化和囊肿发生。
AMPK激活提供第二个代谢检查点，通过抑制mTOR依赖性生长和氯离子驱动的囊肿液体分泌。二甲双胍、PF-06409577和甜菊醇在实验上减少囊性扩张，尽管CFTR和TMEM16A等其他电导的相对作用可能因模型而异。因此，ADPKD说明了氧化还原-代谢耦合，而非统一的ROS驱动表型。
6.4. 膜性肾病（MN）
膜性肾病是一种自身免疫性肾小球疾病，是成人肾病综合征的主要原因，以上皮下免疫复合物沉积和肾小球基底膜弥漫性增厚为特征。在这种情况下，氧化应激与补体介导的足细胞损伤密切相关，而非代谢底物过量或原发性线粒体疾病。足细胞表面的免疫复合物沉积扰乱细胞内信号传导，促进炎症激活，并导致线粒体功能障碍，从而放大对滤过屏障的结构损伤。实验数据日益支持氧化还原损伤是MN效应阶段的活动组成部分，而非肾小球损伤的非特异性副产物。最近的主要证据进一步表明，补体刺激可诱导MN中的足细胞焦亡，而线粒体功能障碍伴ROS生成是该过程的关键组成部分。
抗氧化反应在实验和潜在转化方面均具有相关性。Nrf2/HO-1通路的激活与实验性MN中肾损伤的减轻相关，三七口服液、藏红花素和姜黄素等药物已被证明通过Nrf2中心通路减少氧化应激并改善足细胞损伤。与此同时，自噬相关机制与氧化还原调节相交。丹酚酸B以及二甲双胍联合雷帕霉素据报道可增强自噬反应并改善足细胞损伤，支持线粒体质量控制与氧化应激在MN中机制性相关的观点。铁死亡机制也可能参与疾病进展。被动Heymann肾炎研究显示GPX4、GSH和ACSL4表达改变以及肾铁沉积，提示铁蛋白自噬相关铁死亡可能代表MN中的额外氧化损伤通路。因此，在MN中，氧化应激似乎作为免疫复合物/补体损伤、线粒体功能障碍和下游足细胞丢失之间的桥梁。
6.5. 狼疮性肾炎（LN）
狼疮性肾炎将免疫复合物/补体激活与足细胞、系膜细胞、浸润白细胞和全身炎症环境中的氧化和线粒体损伤相结合。活检和实验数据支持过度的DRP1介导裂变，包括C5a-C5aR1相关的足细胞线粒体碎片化，作为补体激活与结构性肾小球损伤之间的潜在桥梁。
Nrf2、SIRT1、ROS/TRPM2/Ca2+和NLRP3通路提供氧化还原失衡与炎症之间的机制联系；柠檬醛、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）和N-乙酰半胱氨酸已显示实验性或有限的临床信号。然而，证据仍不足以使用氧化应激标志物指导常规LN治疗，免疫学疾病控制仍是临床验证的优先事项。
7. 转化评估：CKD中的氧化还原和线粒体生物标志物
常规CKD标志物如血清肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）和白蛋白尿量化了疾病的功能或结构后果，但不直接反映氧化还原状态或线粒体损伤。实验研究因此激发了对F2-异前列腺素、氧化核苷、蛋白氧化产物和线粒体DNA（mtDNA）的兴趣。人类研究提供了有用的转化信号，但大多数具有关联性，并未确立生物标志物具有肾脏特异性、因果性，或能够改善超越既定CKD指标的临床决策。
因此，下文总结的生物标志物按照证据层级而非临床确立的检测呈现。临床前研究支持其与氧化或线粒体损伤的机制关系，而可用的人类队列主要涉及可检测性和与疾病表型的关联。关键未解决问题是分析标准化、肾脏特异性、时间稳定性和相对于eGFR和白蛋白尿的前瞻性增量价值（表2）。
7.1. 脂质过氧化标志物
脂质过氧化是氧化应激的标志，发生在ROS攻击细胞膜内的多不饱和脂肪酸时。最可靠的脂质过氧化生物标志物中包括F2-异前列腺素，它们是通过花生四烯酸的自由基介导氧化产生的类前列腺素化合物。F2-异前列腺素化学性质稳定，是体内氧化应激相对特异性的指标；CKD中已报道血浆和尿液浓度升高。然而，文献以相对较小的观察队列和异质性分析工作流程为主。基于质谱的方法提供最大的特异性，而免疫测定更易获得但可能受交叉反应影响，使通用阈值难以定义。
7.2. DNA氧化标志物
DNA的氧化损伤代表CKD中氧化还原失衡的另一个重要后果。研究最广泛的DNA氧化生物标志物之一是8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG），它由ROS诱导DNA内鸟嘌呤残基修饰产生。8-OHdG反映氧化性DNA损伤，并已与CKD中不良肾脏和心血管表型相关联。这些观察在生物学上是合理的，但不具有肾脏特异性：吸烟、炎症、糖尿病、年龄和其他合并症影响全身氧化性DNA损伤，而显著的检测间变异性限制了队列间的比较。因此，8-OHdG更适合被视为氧化负担的研究标志物，而非个体CKD管理的验证预测因子。
7.3. 蛋白氧化标志物
晚期氧化蛋白产物（AOPPs）代表与CKD相关的另一类氧化应激生物标志物。AOPPs通过炎症过程中产生的氯化氧化剂对血浆蛋白（尤其是白蛋白）进行氧化修饰而形成。AOPPs循环水平升高已与内皮功能障碍和CKD进展相关联，但这些关系易受全身炎症、白蛋白浓度和氧化修饰、透析相关因素和合并症的混杂影响。其有限的特异性因此限制了作为肾线粒体损伤直接读数的解释。
7.4. 线粒体生物标志物
除了传统氧化应激标志物外，反映线粒体损伤的生物标志物日益受到关注。其中，循环线粒体DNA（mtDNA）已成为线粒体功能障碍的有前景指标，也可作为损伤相关分子模式（DAMPs）。其与细胞应激的机制联系很强，但转化文献仍然参差不齐。与
