《Gels》：Engineering Hydrogels for Intrauterine Adhesion Therapy and Endometrial Regeneration
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宫腔粘连（IUA）是一种纤维化疾病，由子宫内膜基底层损伤后的异常修复所致，可导致月经异常、不孕、复发性流产及妊娠并发症。尽管宫腔镜粘连松解术仍是主要临床治疗手段，但术后再粘连率依然很高，尤其是中重度IUA患者。此外，单纯机械分离往往不足以恢复完整的子宫内膜结构
宫腔粘连（IUA）是一种纤维化疾病，由子宫内膜基底层损伤后的异常修复所致，可导致月经异常、不孕、复发性流产及妊娠并发症。尽管宫腔镜粘连松解术仍是主要临床治疗手段，但术后再粘连率依然很高，尤其是中重度IUA患者。此外，单纯机械分离往往不足以恢复完整的子宫内膜结构和生殖功能。水凝胶凭借其水合三维网络、细胞外基质（ECM）模拟特性、可注射性、生物降解性、组织粘附性及可调递送能力，已从被动屏障材料发展为能够调控病理微环境并促进组织再生的多功能治疗平台。响应性、自愈合、粘附性、抗氧化及生物活性载荷水凝胶的最新进展，已将其应用范围从预防粘连形成拓展至功能性子宫内膜重建。在本综述中，研究人员总结了基于水凝胶的IUA治疗的最新进展，重点关注材料组成、结构设计、功能修饰、治疗机制及转化考量。尤其强调疾病导向的水凝胶工程策略，该策略整合了子宫腔独特的解剖特征、损伤相关微环境及子宫内膜修复的动态阶段。这一视角为开发预防再粘连及恢复生殖功能的下一代水凝胶系统提供了见解。
1. 引言
宫腔粘连（IUA）又称Asherman综合征，是子宫内膜基底层损伤后异常修复导致的纤维化性疾病，临床表现为月经量减少、闭经、周期性下腹痛、复发性流产及继发性不孕。宫腔镜下粘连切除术（TCRA）虽为标准治疗，但术后再粘连率高达20–60%，重度患者复发率更高。水凝胶凭借其水合三维网络、细胞外基质（ECM）模拟特性及可调理化性质，已从被动抗粘连屏障发展为多功能治疗平台。本文提出以"病理进展–水凝胶性能–治疗功能"为核心的设计框架，并探讨材料组成、结构设计、功能修饰及转化考量。
2. IUA的病理特征与水凝胶设计需求
2.1 子宫内膜损伤与失衡修复机制
基底层损伤后，局部活性氧（ROS）积累、炎症因子释放及代谢重编程（如线粒体脂肪酸氧化障碍、肉碱缺乏）共同形成促纤维化微环境，导致过度纤维化、血管生成不足及腺体结构破坏。水凝胶需具备快速覆盖创面、减轻氧化应激、持续抑制纤维化并支持血管化腺体再生的能力。
2.2 子宫内膜纤维化的关键细胞与分子调控网络
成纤维细胞是纤维化的核心效应细胞，在转化生长因子–β1（TGF–β1）、白介素–6（IL–6）等刺激下活化为α–平滑肌肌动蛋白（α–SMA）阳性肌成纤维细胞，大量分泌胶原、纤连蛋白等ECM成分。巨噬细胞M1/M2极化失衡驱动纤维化进展。TGF–β1/Smad通路是核心促纤维化轴，MAPK、PI3K/Akt及IL–33/ST2/MAPK等非经典通路参与交叉调控。
2.3 临床治疗瓶颈与未满足需求
TCRA术后再粘连率高，宫内节育器及球囊支架等物理屏障形态固定、顺应性差，且无法提供长期稳定隔离。全身雌激素治疗存在系统副作用且宫腔内局部药物浓度不足。干细胞、外泌体等再生制剂单独应用时体内滞留时间短、存活率低。现有商用透明质酸（HA）基凝胶以预防为主、缺乏促再生功能，且对生育结局改善的证据尚不充分。临床亟需兼具微创递送、原位适应、长期隔离、靶向释药及促再生功能的一体化平台。
2.4 水凝胶作为理想治疗平台的理论优势
可注射水凝胶可通过微创方式递送并原位凝胶化，贴合不规则创面；其三维网络可实现局部持续给药、提高生物利用度并降低系统暴露；功能化修饰赋予其组织粘附、抗氧化、抗菌及免疫调控能力，从而协调物理隔离与再生微环境调控。
3. 水凝胶材料类别与改性策略
3.1 天然高分子水凝胶
3.1.1 透明质酸基水凝胶：HA是子宫内膜ECM的重要成分，可通过CD44、RHAMM等受体调节细胞行为。甲基丙烯酰化HA（HAMA）可实现光交联；氧化HA可通过席夫碱反应与羧甲基壳聚糖（CMC）或明胶形成可注射自愈合网络；多巴胺接枝HA增强湿组织粘附。
3.1.2 壳聚糖基水凝胶：壳聚糖具有抗菌、止血及抗炎特性，其阳离子链可与阴离子黏膜组织发生静电相互作用。壳聚糖/β–甘油磷酸钠（CS/β–GP）体系可在生理温度附近发生溶胶–凝胶转变；负载富血小板血浆（PRP）的可注射双网络水凝胶可改善子宫损伤后的生殖结局。
3.1.3 明胶与胶原基水凝胶：明胶甲基丙烯酰（GelMA）可实现光控交联及孔尺寸、刚度精确调控；明胶基胶体组装自愈合（CASH）水凝胶具有剪切稀化特性，可模拟ECM微环境并增强干细胞旁分泌功能。
3.1.4 海藻酸基水凝胶：可通过Ca
2+"蛋盒"模型温和交联，负载脐带间充质干细胞（UCMSCs）用于局部递送；氧化海藻酸钠可与含氨基聚合物形成动态席夫碱网络。
3.2 合成高分子水凝胶
3.2.1 聚乙二醇（PEG）及其衍生物：机械强度、溶胀比及降解周期可通过分子量与交联密度精确调控；聚（2–羟乙基甲基丙烯酸酯）（PHEMA）双网络水凝胶可在宫腔液中稳定超过30天并持续释放雌二醇。
3.2.2 聚丙烯酸及其衍生物：具有高含水量、高粘附性及优异力学可调性，与海藻酸、壳聚糖复合可形成高强度双网络体系。
3.2.3 聚乙烯醇（PVA）基水凝胶：通过冻融循环物理交联，无需毒性化学交联剂，机械强度高，适用于需长期机械支撑和隔离的高复发风险患者。
3.3 智能响应性水凝胶
3.3.1 内源性刺激响应：ROS响应性水凝胶含二硫键或苯硼酸酯基团，可在损伤部位响应性降解并靶向释放药物；温度响应性水凝胶（如泊洛沙姆PF–127）在体温下原位凝胶化；pH响应体系可在局部弱酸性炎症灶加速释药。
3.3.2 外源性刺激响应：磁性响应水凝胶可在外部磁场引导下实现病灶部位锚定；近红外（NIR）光响应水凝胶可通过光热效应触发形状恢复与药物释放；磁–超声双响应微胶囊集成外源磁场/超声调控与内源温敏凝胶化及抗氧化功能。
4. 水凝胶平台的内在功能
4.1 可注射与自愈合水凝胶
动态席夫碱交联的天然多糖水凝胶无需外源活性物质即可通过其固有结构下调TGF–β1异常表达、抑制纤维化瘢痕过度增生，促进损伤子宫内膜修复与血管生成。核心设计目标是通过动态可逆相互作用平衡可注射性与宫腔内稳定滞留。
4.2 组织粘附性水凝胶
仿蜗牛黏液GS水凝胶及多巴胺修饰HA水凝胶通过多模式界面相互作用锚定于子宫内膜创面，抵抗宫腔冲洗及子宫蠕动引起的材料流失，延长局部滞留时间并维持创面覆盖。
4.3 温度响应性智能水凝胶
肝素–泊洛沙姆温敏水凝胶原位凝胶化后维持结构稳定，其内在抗炎抗氧化活性可调节局部微环境；丝素/泊洛沙姆（SF/PF127）温敏体系结合创面顺应性覆盖与丝素生物相容性，为功能性内膜修复提供物理支撑。
4.4 物理屏障：预防术后再粘连
4.4.1 空间占据与机械隔离：PEG基氨基酸水凝胶可抑制成纤维细胞过度增殖；聚（N–（2–羟乙基）丙烯酰胺）（PHEAA）颗粒水凝胶通过防污特性形成空间填充屏障，减少纤维化面积并改善胚胎着床能力。
4.4.2 宫腔形态适应性：CMC/氧化HA水凝胶可贴合子宫皱襞，温敏泊洛沙姆水凝胶可随宫缩变形，颗粒水凝胶通过空间填充组装克服传统块状水凝胶几何适应性不足的问题。
4.5 内在抗氧化与免疫调节功能
二氧化锰纳米酶复合水凝胶具有过氧化氢酶和超氧化物歧化酶样活性，可清除ROS并调节巨噬细胞极化平衡；P10G20自愈合粘附水凝胶通过共轭结构捕获自由基，下调促纤维化因子TGF–β1；氧化葡聚糖–明胶自适应膜兼具抗菌抗炎特性，为内膜修复提供清洁稳定的微环境。
4.6 智能响应机制与程序化设计
理想设计需满足：在安全刺激阈值内可控激活；在宫缩、宫腔液冲刷及周期性内膜变化中维持结构稳定；释药时序、组织定位及刺激响应与炎症、纤维化、再生各阶段匹配。外源触发（超声、磁场、光照）需严格优化刺激强度与生殖安全性。
5. 治疗性载荷递送策略
5.1 药物负载水凝胶：姜黄素负载CMC–氧化HA水凝胶通过席夫碱动态网络缓释药物，抑制TGF–β1表达并逆转上皮间质转化（EMT）；雌二醇负载温敏肝素–泊洛沙姆水凝胶可持续释放，激活ERK1/2和p38 MAPK通路，抑制凋亡并促进内膜再生。
5.2 外泌体/细胞分泌组：人脐带间充质干细胞来源细胞外囊泡（hUCMSC–EVs）温敏水凝胶显著延长囊泡滞留时间；TSG6修饰外泌体复合CS/GP温敏水凝胶减轻纤维化损伤；凋亡小体（ABs）负载HA水凝胶在小鼠急性内膜损伤及大鼠IUA模型中促进修复。
5.3 生长因子与PRP：基因工程FGF1–丝素水凝胶稳定释放FGF1，抑制TGF–β/Smad通路；VEGF/IGF–1序贯递送系统先促血管生成、后促组织重塑；肝素–泊洛沙姆水凝胶负载角质细胞生长因子（KGF）促进上皮、腺体及血管增殖。PRP水凝胶可激活WNT通路、上调SOX9/LGR5促进人子宫内膜腺体再生。
5.4 干细胞负载水凝胶：Diels–Alder点击化学水凝胶负载UCMSCs促进M2极化、减轻纤维化；3D生物打印GelMA/ColMA支架负载羊膜间充质干细胞（AMSCs）支持结构重建；临床级纤维蛋白水凝胶负载UCMSCs或其EVs显示相当疗效。抗氧化水凝胶可保护干细胞免受氧化应激损伤。
5.5 控释机制与动力学：释放受扩散、聚合物降解、溶胀、网络松弛及载荷–基质相互作用共同调控。Korsmeyer–Peppas模型可区分扩散主导与聚合物松弛控释机制；计算模拟与响应面统计方法可辅助预测释放曲线并指导理性设计。
6. 水凝胶治疗IUA的机制证据与治疗终点
6.1 抑制纤维化与TGF–β/Smad通路调控
姜黄素水凝胶下调TGF–β1、抑制EMT；FGF1–丝素水凝胶阻断TGF–β/Smad激活；PRP双网络水凝胶抑制Smad2/3磷酸化，下调Collagen I和α–SMA表达；PEG–聚苯丙氨酸水凝胶通过调节TGF–β1与Muc–4相互作用抑制纤维化。
6.2 免疫微环境与巨噬细胞极化调控
干细胞来源ABs负载HA水凝胶调节巨噬细胞功能、减轻炎症；STAT1–siRNA工程化EVs经粘附水凝胶递送可抑制M1巨噬细胞生成；仿贻贝粘附HMD水凝胶通过PI3K/Akt通路提高M2/M1比值。未来研究应动态评估巨噬细胞变化而非单一时间点比值。
6.3 促血管生成与功能性内膜再生
VEGF+IGF–1序贯递送模拟生理再生时序；PRP水凝胶通过PI3K/AKT通路上调VEGFA促进血管生成；KGF负载肝素–泊洛沙姆水凝胶促进上皮增殖与腺体再生；3D打印多孔支架负载干细胞改善局部微环境；子宫内膜脱细胞基质水凝胶模拟天然微环境。评价应超越单纯内膜厚度，纳入腺体重建、血管灌注、容受性标志物及生育结局。
7. 转化路线图
大多数水凝胶疗法仍处于临床前阶段。自体PRP复合双网络水凝胶已在中重度IUA患者中初步探索，结果显示可改善月经量、内膜下血流、IUA评分及妊娠相关结局，但仍需更大规模随机对照研究。关键转化要求包括凝胶化行为、灭菌方法、制造重现性及生育相关结局的系统评价。
8. 未来展望
8.1 技术挑战
降解速率需与组织再生速率匹配（关键屏障期约1–2周），避免过快降解或需手术移除；机械强度需耐受子宫蠕动而不造成压迫，双网络结构可提高弹性模量但过强可能导致顺应性下降；湿热灭菌、环氧乙烷灭菌可能损伤水凝胶或生物活性因子，辐照灭菌可能引起链断裂或交联，需开发标准化灭菌工艺。
8.2 生物学挑战
宿主免疫反应可能诱发慢性炎症或肉芽肿；目前缺乏大动物模型及一年以上长期安全性数据，降解产物代谢途径、潜在细胞毒性及致癌性尚不明确；材料对卵母细胞质量、胚胎着床及早期胚胎发育的潜在影响需严格生殖毒理学评价，应优先选择HA、壳聚糖、PEG等具有无毒降解产物的材料。
8.3 智能凝胶与数字技术融合
术前AI辅助宫腔镜图像识别、三维超声或MRI重建可评估粘连程度与宫腔形态，支持患者分层与材料选择；术中宫腔镜引导可视化注射及导航递送可提高创面覆盖均匀性；3D打印、微流控、类器官及子宫内膜芯片可构建更接近人体微环境的临床前模型。未来与
