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中枢神经系统（CNS）肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤微环境（TME）内的神经炎症不再仅仅被视为一种反应性现象，而是被认为是胶质瘤发生和恶性转化的主要驱动因素。这一过程涉及从急性免疫激活向慢性无菌状态的转变，这种状态重塑了CNS边界和免疫龛位，以利于肿
中枢神经系统（CNS）肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤微环境（TME）内的神经炎症不再仅仅被视为一种反应性现象，而是被认为是胶质瘤发生和恶性转化的主要驱动因素。这一过程涉及从急性免疫激活向慢性无菌状态的转变，这种状态重塑了CNS边界和免疫龛位，以利于肿瘤逃逸。本叙述性综述对原发性及转移性脑肿瘤中炎症基质的调控机制进行了全面且聚焦于机制的深入分析。它批判性地审视了髓系和胶质细胞群的个体发育与转录组图谱，摒弃了二元化的M1/M2极化模型，转而支持由代谢和氧合梯度决定的连续功能状态。它还分析了细胞内信号级联反应、先天免疫传感器（如cGAS-STING通路）的颠覆、基质细胞的表观遗传重编程以及细胞外囊泡的作用。本文详细阐述了肿瘤细胞通过谷氨酸能突触和连接蛋白43（connexin 43）缝隙连接耦合整合到神经元回路中的电化学整合过程，定义了神经元活动对肿瘤的有丝分裂促进作用。对比了IDH野生型和IDH突变型胶质瘤以及继发性脑转移瘤的炎症特征。最后，分析了功能性神经影像学、液体活检以及与常规疗法耐药机制的相关性，包括GIANT和SENIPERA临床试验、采用LDC+R方案预处理的CARv3-TEAM-E双价细胞免疫疗法，以及dordaviprone（Modeyso）在H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤中的加速批准。
1. 引言
中枢神经系统（CNS）作为绝对免疫豁免区的历史概念已被当代神经免疫学批判性地反驳。硬脑膜中功能性淋巴管的发现以及脑脊液（CSF）流动和溶质向深部颈淋巴结的类淋巴清除途径的绘制，证明了在稳态条件下存在活跃且特化的免疫监视。在颅内肿瘤，特别是胶质母细胞瘤（GBM）和脑转移瘤（BrMs）的背景下，这种实质免疫被肿瘤细胞深度劫持，以维持一种促进疾病进展的慢性、无菌且强烈免疫抑制的神经炎症状态。高级别WHO胶质瘤中的炎症基质占肿瘤总质量的30%至50%。免疫细胞和常驻胶质细胞通过趋化因子、免疫调节代谢物和细胞外囊泡（EVs）的密集交换，在表型和分子层面被重编程。由此产生的炎症微环境抑制T细胞介导的适应性免疫，加速异常新生血管形成，改变脑内皮紧密连接导致顽固性血管源性水肿，并促进胶质瘤细胞沿白质束和血管周围间隙的弥漫性侵袭。一个最近确定的关键进展驱动因素是肿瘤细胞扩张进入白质引起的轴突损伤。这种损伤触发了一种称为沃勒变性的活跃轴突死亡程序，由SARM1酶介导，从而在反馈环路中加剧神经炎症和肿瘤增殖。因此，理解神经肿瘤学中的神经炎症需要一种综合性的机制方法，重点在于破译基质群体的细胞起源、控制其转录组的信号转导级联反应，以及连接肿瘤与宿主神经元和胶质网络的复杂代谢与生物电相互作用。重要的是，肿瘤诱导的神经炎症与经典的神经退行性疾病共享核心病理生理机制，包括反应性星形胶质增生、小胶质细胞介导的突触丢失和沃勒变性，从而桥接了神经肿瘤学和神经退行性疾病领域。
2. 炎症微环境的细胞组分
2.1. 肿瘤相关巨噬细胞
恶性胶质瘤肿瘤微环境内的主要髓系群体统称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们呈现出明确的个体发育二元性：脑实质的常驻小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）。单细胞RNA测序鉴定的转录特征现在可以区分常驻小胶质细胞和BMDMs。至关重要的是，脑免疫逃逸是由免疫衰老过程驱动的；大约57岁的一个关键阈值标志着血脑屏障（BBB）完整性的显著下降和单核细胞衍生巨噬细胞外渗增加85%。这些细胞受TREM2/TIM3轴调控而呈现抑制性表型，这与GBM和神经退行性环境中较差的总生存期直接相关。病理生理学上，细胞谱系决定了其在肿瘤内的拓扑分布和功能激活动态。常驻小胶质细胞几乎完全存在于侵袭性肿瘤边缘和邻近健康脑组织的瘤周区域。关于浸润性BMDMs，它们在高度血管化的肿瘤核心以及坏死周围和缺氧生态位中大量积累。此外，小胶质细胞是早期肿瘤发生过程中细胞外囊泡衍生miR21的主要来源，充当着先于可检测到的肿瘤细胞衍生信号的快速反应元件。这种反应的空间组织进一步由S100A蛋白梯度细化，其中S100A13与小胶质细胞功能障碍特异性相关，而S100A11调节血管周围巨噬细胞活性。此外，这些胶质瘤相关小胶质细胞中IL-10的上调在机制上是由组成性转录因子USF-1的下调驱动的，USF-1通常抑制IL-10转录。
2.2. 肿瘤相关星形胶质细胞
星形胶质细胞虽然最初具有保护作用，但会转变为一种加剧血脑屏障破坏和兴奋性毒性的慢性有害状态。GBM中星形胶质细胞功能障碍的一个标志是水通道蛋白-4（AQP4）极性的丧失。这种去极化解耦联了流体连接组，损害了类淋巴运输和代谢缓冲，最终破坏了全局神经网络同步。这种状态因不断扩大的肿瘤团块产生的固体应力而加剧，该应力激活胶质细胞中AP-1驱动的基因表达，强化了神经毒性和促炎反馈环路。在肿瘤和瘤周实质中，TAAs增加胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和波形蛋白的表达，将其细胞骨架重塑为肥大形态。TAAs分泌致密的细胞外基质成分，如硫酸软骨素蛋白聚糖和腱生蛋白-C，改变组织粘弹性刚度，发送刺激胶质瘤迁移的机械传导信号。同样，TAAs通过由连接蛋白43（Cx43）组成的间隙连接与肿瘤细胞建立直接接触。这种功能性合胞体允许钙离子和环磷酸腺苷从肿瘤细胞双向转运至星形胶质细胞，在其中激活转录级联反应，最终释放促存活生长因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF），从而拯救胶质瘤细胞免受化疗和放疗诱导的氧化应激。此外，TAAs通过产生趋化因子CCL2和CXCL12促进更多TAMs的募集，并组成性分泌TGF-β和表达PD-L1，直接参与效应CD8+ T淋巴细胞的麻痹。
2.3. 髓系来源的抑制细胞和中性粒细胞
终末分化过程受阻的未成熟髓系细胞在全身和肿瘤内扩增，形成髓系来源的抑制细胞（MDSCs），这代表了胶质瘤免疫逃逸的关键支柱。MDSCs在病理生理学上分为两个主要亚群：多形核或粒细胞样MDSCs和单核细胞样MDSCs。同时，肿瘤相关中性粒细胞在高等级脑肿瘤中浸润，特别是在坏死边缘和异常新生血管区域，由CXCL8和IL-1β梯度吸引。在肿瘤TGF-β的影响下，这些中性粒细胞获得促肿瘤极化，分泌金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶以促进细胞侵袭，并挤出中性粒细胞胞外陷阱。NETs是去浓缩DNA和阳离子颗粒蛋白的三维网络，作为一种物理屏障选择性地隐藏肿瘤抗原免受免疫监视，同时与胶质瘤干细胞上的受体相互作用，诱导线粒体生物合成、代谢可塑性和对化疗及放疗的选择性耐药。
2.4. 淋巴细胞浸润与T细胞耗竭
胶质母细胞瘤和其他恶性脑肿瘤中的适应性免疫区室显著稀少且无效，将这些病理归类为“免疫冷”或“沙漠”肿瘤表型。少数能够进入实质的肿瘤浸润淋巴细胞面临着一个敌对的生化环境，诱导其终末功能性耗竭。耗竭的效应CD8+ T细胞表现出多种抑制性表面免疫检查点受体的持续共表达。这种适应性细胞毒性瘫痪通过调节性T淋巴细胞的募集和选择性保留得以巩固，这些Tregs由髓系和肿瘤分泌的趋化因子CCL22吸引至肿瘤实质。Tregs通过消耗细胞外IL-2、组成性分泌IL-10和TGF-β以及表达表面外切酶CD39和CD73来中和局部效应免疫。
2.5. 轴突损伤与补体信号
一个先前被低估的GBM进展的关键驱动因素是肿瘤诱导的白质轴突损伤。在机制上，早期肿瘤扩张通过SARM1酶触发沃勒变性，建立一个增强肿瘤增殖的促炎正反馈环路。C5a/C5aR1轴是肿瘤-巨噬细胞共生关系的中心协调者，其中GSC衍生的C5a通过p-AKT T308途径促进TAM浸润。
2.6. PANoptosis作为一种细胞死亡机制
除了凋亡和坏死，CNS肿瘤和神经炎症性疾病越来越多地由PANoptosis定义，这是一种整合了凋亡、坏死性凋亡和焦亡特征的协调程序性细胞死亡途径。由PANoptosome复合体调控，该途径发挥双重作用：它可以消除恶性细胞，但常常通过从急性VDAC1介导的神经元应激向慢性TAK1依赖的胶质细胞激活的功能转变来加剧慢性神经炎症。
3. 信号通路与免疫逃逸
3.1. 趋化途径
髓系基质群体在胶质瘤肿瘤结构内的大量浸润和精确定位受到肿瘤细胞和周边反应性星形胶质细胞分泌的可溶性趋化因子冗余网络的积极调控。主要的趋化募集由CCL2-CCR2、CXCL12-CXCR4和CX3CL1-CX3CR1趋化轴控制。
3.2. 免疫抑制性细胞因子
一旦TAMs和其他先天免疫细胞定位于肿瘤生态位，其操作特性就会被以转化生长因子β、白细胞介素-10和白细胞介素-6为主的免疫抑制性细胞因子混合物深刻重编程。
3.3. NF-κB和STAT3信号转导
在恶性胶质瘤TME中弥漫的可溶性细胞因子和代谢信号的汇聚点上，有两个组成性活跃的转录枢纽：STAT3和核因子κB通路。
3.4. cGAS-STING与NLRP3炎症小体
通过酶环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子通路检测游离胞质DNA代表了一道基本的先天免疫屏障。在胶质瘤中，染色体不稳定性常导致基因组微核的形成，这些微核易发生核膜破裂，将双链DNA释放到胞质中作为细胞内在的危险信号。与此同时，正如脑转移性乳腺癌和肺癌细胞所示，肿瘤细胞可以将其自身cGAS机制残留产生的环状二核苷酸cGAMP，通过Cx43间隙连接直接输送到实质星形胶质细胞的胞质中。在并行过程中，髓系NLRP3炎症小体在TAMs内响应肿瘤内DAMPs的释放而受到强烈刺激。
4. 免疫代谢与表观遗传学
4.1. 氨基酸分解代谢
胶质瘤细胞外空间必需氨基酸的选择性耗竭严格控制着免疫细胞的操作动态。L-色氨酸的限速清除由肿瘤细胞和极化TAMs中过表达的吲哚胺2,3-双加氧酶1和色氨酸2,3-双加氧酶催化。这种代谢分解代谢施加了双重免疫抑制阻断。
4.2. 糖酵解、乳酸与脂质重编程
胶质瘤肿瘤细胞组成性地执行高速率的有氧糖酵解，其特征是加速的葡萄糖消耗以及随之而来的通过单羧酸转运蛋白将乳酸分泌到间质空间中。这种细胞外乳酸的积累以及随之而来的髓系细胞TME的酸化，是巨噬细胞和小胶质细胞群体的关键生化信号。同时，在浸润性GBM TAMs中发现了脂质代谢的重编程。
4.3. 髓系耐受的表观遗传调控
高级别胶质瘤中髓系细胞的免疫耐受状态和可塑性不仅依赖于细胞外配体的持续刺激，而且在表观遗传学上得到巩固。暴露于肿瘤微环境的TAMs表现出改变的染色质景观，其特征在于涉及细胞毒性免疫和抗原呈递的基因启动子高甲基化。这种表观遗传印记通过肿瘤细胞释放的细胞外囊泡传递的非编码RNA得到加强。
4.4. 微生物群-肠-脑-肿瘤轴
系统性菌群失调现在被认为是GBM微环境的一个强效调节剂。胶质瘤进展始终与厚壁菌门与拟杆菌门的比率降低以及神经保护性短链脂肪酸的耗竭相关。
5. 突触整合与癌症神经科学
5.1. 神经元-胶质瘤突触
“癌症神经科学”的出现重新配置了对恶性胶质瘤的生物学理解，证明胶质瘤细胞不仅物理侵入神经组织，而且通过建立真正的电化学突触主动整合到神经元回路中。这些神经元-胶质瘤突触是完全功能的。这种Ca2+内流和振荡激活细胞内有丝分裂级联反应，主要是MAPK/ERK和PI3K-Akt-mTOR通路，直接驱动细胞增殖、肿瘤发生和侵袭性细胞浸润。
5.2. 弥漫性中线胶质瘤中的GABA能去极化
弥漫性中线胶质瘤病理生理学中一个特别重要的分子方面是细胞内氯离子梯度的改变，这颠覆了抑制性神经递质GABA的功能。然而，DMG细胞呈现Na-K-Cl协同转运蛋白1的组成性过表达，同时伴有K-Cl协同转运蛋白2的显著减少或功能性缺失。
6. 按肿瘤类型区分的微环境
6.1. IDH野生型和IDH突变型胶质瘤
构成胶质瘤神经炎症基质微环境的细胞结构和可溶性细胞因子网络直接由内在的致瘤性基因组特征决定，在IDH野生型肿瘤和那些携带异柠檬酸脱氢酶1或2基因杂合突变的肿瘤之间建立了清晰的病理生理学划分。在IDH突变的胶质瘤中，突变酶获得了一种新形态活性，催化α-酮戊二酸转化为癌代谢物D-2-羟基戊二酸。净结果是表观遗传和代谢抑制的状态，有利于缓慢的肿瘤生长和比高炎症性IDH野生型胶质母细胞瘤更长的患者生存期。
6.2. 脑转移瘤与原发性CNS肿瘤
源自颅外实体瘤的继发性脑转移瘤的神经炎症微环境与原发性星形细胞或胶质谱系胶质瘤相比，呈现出深刻的病理生理学差异。因此，BrMs的先天免疫微环境几乎完全由外周募集的BMDMs主导。
6.3. 脑膜瘤与髓母细胞瘤
在胶质瘤和继发性转移灶之外，CNS还拥有由其解剖生态位决定的具有特定神经炎症特征的肿瘤。在儿童人群中，髓母细胞瘤是一种起源于小脑后颅窝的高度侵袭性胚胎性肿瘤，在分子上分为四个具有不同免疫谱的亚组。
7. 生物标志物与诊断相关性
7.1. BBB和BTB破坏
由肿瘤分泌的促炎和促血管生成可溶性因子导致的血脑屏障进行性破坏，是胶质瘤进展的核心特征。
7.2. 假性进展的影像学
常规钆对比增强MRI无法可靠区分真性肿瘤进展、治疗诱导的假性进展和放射性坏死，这是一个临床方法论挑战。
7.3. TSPO及其他靶点的PET成像
体内神经炎症的量化已通过使用靶向TSPO等分子的PET示踪剂取得进展。最广泛的分析目标是18 kDa线粒体转位蛋白，其在活化的小胶质细胞、巨噬细胞和反应性星形胶质细胞中表达增加。
8. 治疗策略与转化挑战
8.1. CSF1R抑制
TAMs在传播免疫耐受和组织重塑中的作用推动了将CSF1-CSF1R通路作为主要治疗靶点的探索。
8.2. 先天免疫检查点阻断
为了恢复先天髓系吞噬肿瘤的能力，已经开发出针对表面保护性或“别吃我”信号的阻断抗体。
8.3. 细胞免疫治疗
针对胶质母细胞瘤中单一靶点的嵌合抗原受体修饰T淋巴细胞的临床应用，历史上一直受困于肿瘤抗原的异质性和TME介导的适应性免疫麻痹。
8.4. 近期临床试验
2025/2026年期间的神经肿瘤学转化研究的特征在于向同时抑制肿瘤与神经和免疫系统的并发通信网络的方法论转变，突出了三个主要里程碑：GIANT临床试验、SENIPERA试验平台和dordaviprone的获批。
9. 讨论与临床展望
尽管对上述分子和免疫代谢性神经炎症机制的剖析有所扩展，但仍存在关键的概念和方法学局限性，阻碍了其在CNS肿瘤患者中的直接治疗应用。首先，动物模型的保真度不完全。其次，临床分析的静态性质。第三，皮质类固醇的药理学屏蔽。临床未来在于癌症神经科学、TME代谢和细胞免疫学的交叉点。
