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癌症免疫治疗已彻底改变多种恶性肿瘤的治疗格局；然而，原发性和获得性耐药仍是重大的临床挑战。由于有效的免疫识别依赖于主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子所呈递的肽库，通过靶向抗原加工与呈递通路来增强肿瘤免疫原性已成为日益受关注的策略。在该通路的关键调控因子
癌症免疫治疗已彻底改变多种恶性肿瘤的治疗格局；然而，原发性和获得性耐药仍是重大的临床挑战。由于有效的免疫识别依赖于主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子所呈递的肽库，通过靶向抗原加工与呈递通路来增强肿瘤免疫原性已成为日益受关注的策略。在该通路的关键调控因子中，内质网（ER）氨肽酶ERAP1和ERAP2通过修剪肽前体塑造MHC-I免疫肽组。在这一经典功能之外，越来越多的证据表明，ERAP氨肽酶是具有多种功能的蛋白质，参与炎症、血管生成、ER应激反应、细胞迁移和肿瘤内在信号传导。这些兼职功能提示ERAP酶通过免疫依赖性和非免疫依赖性机制影响癌症进展。药物化学的最新进展使选择性ERAP1抑制剂的开发成为可能，推动了该治疗策略的首次临床评估，并提供了早期临床证据，表明抗原加工的药理学调节可补充现有免疫疗法。在本综述中，研究人员总结了ERAP氨肽酶在癌症中的多种功能，讨论了它们在调节适应性和固有免疫应答中的作用，并强调了在精准免疫肿瘤学中利用ERAP靶向干预的新兴治疗策略与未来挑战。
**1. 引言**
癌症免疫治疗通过激活内源性免疫系统实现持久肿瘤控制，但原发性和获得性耐药仍是重大挑战。抗原加工与呈递（APP）通路决定MHC-I分子所呈递的肽库，进而决定肿瘤细胞被免疫系统识别或逃逸。ERAP1和ERAP2作为APP通路的关键调控因子，通过塑造MHC-I免疫肽组影响适应性免疫和固有免疫对肿瘤的识别。本综述基于截至2026年7月的文献检索，整合分子生化研究、临床前模型和新兴临床数据，旨在提供理解ERAP生物学功能及其作为精准癌症免疫治疗靶点的综合框架。
**2. ERAP氨肽酶在抗原加工与呈递中的经典作用**
经蛋白酶体降解产生的肽前体通过抗原加工相关转运体（TAP）进入内质网，由锌依赖性M1家族氨肽酶ERAP1和ERAP2进行N端修剪，产生8–10个氨基酸的最适表位以供MHC-I装载。ERAP1和ERAP2通过选择性修剪不仅影响肽的数量，更决定MHC-I所呈递肽的质量，充当免疫肽组的编辑者。
**2.1. ERAP1分子尺机制：肽编辑器**
ERAP1凭借"分子尺"机制实现高度受控的肽修剪：N端催化结构域识别肽的氨基末端，C端调控结构域同时结合羧基末端，当肽段过短无法同时接触两个结构域时修剪停止。底物选择取决于肽C端残基特性，与许多MHC-I分子的锚定残基需求相匹配；ERAP1活性在肽段达MHC-I结合最适长度后下降，防止过度修剪并保留抗原表位，从而选择性编辑MHC-I免疫肽组。
**2.2. ERAP1与ERAP2之间的功能协同**
人类同时表达ERAP1和ERAP2两种旁系同源酶，二者底物偏好不同：ERAP1偏好疏水性N端残基（亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸），ERAP2偏好碱性N端残基。两者可在ER内组装为异二聚体复合物以增强加工效率，但该复合物的体内稳定性与生理相关性尚不完全明确。ERAP1偏好较长肽前体，ERAP2对较短中间产物更高效，二者产物可相互竞争性抑制，形成限制过度修剪并保护适合MHC-I呈递肽段的互惠调控回路。目前证据不支持两者存在统一或直接的功能协同模型，其相互作用可能取决于特定细胞类型、底物可用性和相对表达水平。
**2.3. 遗传多样性与ERAP功能**
ERAP1基因座的多个单核苷酸多态性（SNPs）组合成具有不同酶学特性的常见同种异型，影响底物偏好、催化活性及最终呈递的MHC-I肽库。ERAP2基因座的剪接位点变异可产生不稳定转录本并经无义介导衰变降解，约25%人群因纯合单倍型完全丧失ERAP2表达；此外，邻近亮氨酰/胱氨酰氨肽酶（LNPEP）基因座内的调控元件通过长距离染色质互作独立于经典剪接位点变异调控ERAP2表达。这些遗传多态性可能影响ERAP1/ERAP2靶向治疗的反应，提示ERAP基因分型有望用于患者分层与治疗选择。
**2.4. ERAP依赖性肽编辑作为免疫识别的决定因素**
ERAP基因变异与强直性脊柱炎（AS）、银屑病、白塞病和乌喙状脉络膜视网膜病变等免疫介导疾病密切相关，也参与调控针对丙型肝炎病毒和HIV-1的CD8
+T细胞应答及妊娠相关高血压疾病。在癌症中，ERAP活性改变影响CD8
+T细胞识别和NK细胞应答，是肿瘤免疫原性的关键决定因素，为理解ERAP氨肽酶更广泛的非经典功能奠定了基础。
**3. ERAP氨肽酶的兼职功能：超越抗原加工**
"兼职蛋白"指同一蛋白质根据细胞定位、相互作用伙伴或组织背景执行多种机制上不同功能。ERAP氨肽酶是该概念的典型代表，参与多种超越抗原呈递的生理和病理过程。
**3.1. 癌症中的兼职功能**
**3.1.1. ERAP酶在肿瘤血管生成与细胞迁移中的作用**
ERAP1可能通过调节生物活性肽代谢和细胞外信号通路影响血管重塑、内皮细胞及白细胞迁移，并参与血管内皮生长因子（VEGF）依赖性信号传导，但其促迁移功能是否延伸至癌症情境尚未直接证实。ERAP2在口腔鳞状细胞癌中表达较邻近正常上皮显著升高，其沉默可在体外降低肿瘤细胞迁移和侵袭能力，提示其可能促进肿瘤进展和转移行为。
**3.1.2. ERAP1作为肿瘤内在信号传导的调控因子**
在髓母细胞瘤（MB）中，ERAP1被鉴定为Hedgehog（Hh）通路的正调控因子。遗传或药理学抑制ERAP1可减弱Hh信号、降低肿瘤细胞增殖并在临床前模型中改善生存，这些效应独立于抗原呈递，提示ERAP1可能通过不同于免疫监视的机制促进肿瘤细胞适应性。
**3.1.3. ERAP氨肽酶与内质网应激**
在胰腺导管腺癌中，ERAP2敲低通过抑制内质网应激诱导的自噬损害胰腺星状细胞促进肿瘤细胞迁移和侵袭的能力，在异种移植模型中减少纤维化和肿瘤生长。在AS临床前模型中，ERAP1缺失与未折叠蛋白反应（UPR）激活减少相关。ERAP氨肽酶可能参与慢性ER应激的适应性反应，促进自噬和基质重塑等支持肿瘤进展的过程。
**3.2. 癌症之外的兼职功能**
**3.2.1. ERAP1和ERAP2在肾素-血管紧张素系统与血压调节中的作用**
细胞外ERAP1和ERAP2依次将血管紧张素II（Ang II）切割为Ang III和Ang IV，这些产物通过降低血压、减少炎症和促进一氧化氮（NO）产生来对抗Ang II。降低ERAP切割效率的多态性变异可导致炎症、高血压和动脉粥样硬化倾向。2022年报道的M2样巨噬细胞特异性分泌的"短型"ERAP2可直接结合胰岛素调节氨肽酶/血管紧张素4型受体（IRAP/AT4R），在经典ERAP功能受损时维持肾素-血管紧张素系统（RAS）平衡。
**3.2.2. 细胞外ERAP1和ERAP2在细胞因子动态与固有免疫激活中的作用**
ERAP1被提出参与IL-1受体II型（IL-1R2）和肿瘤坏死因子（TNF）受体家族成员的胞外切割，但
