《Nutrients》：The Influence of Fatty Acid Expression Methods on Associations with Cardiometabolic Biomarkers: Evidence from NHANES 2011–2012
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背景/目标：脂肪酸（FA）是人体生理的关键介质，然而膳食摄入、循环FA水平与健康结局之间的关联仍存在争议。循环FA通常以占总FA的百分比（% total）报告，而绝对浓度的测量则较少见。尽管两者在数学上相关，但这些指标提供了不同的信息。NHANES 2011–
背景/目标：脂肪酸（FA）是人体生理的关键介质，然而膳食摄入、循环FA水平与健康结局之间的关联仍存在争议。循环FA通常以占总FA的百分比（% total）报告，而绝对浓度的测量则较少见。尽管两者在数学上相关，但这些指标提供了不同的信息。NHANES 2011–2012独特地提供了血清FA浓度，使得能够在同一人群中直接比较浓度和% total。方法：通过电子捕获负离子质谱法（ECNI-MS）测量的血清FA以绝对浓度（μmol/L）和% total两种形式表示。评估了每种表示形式与脂质和非脂质心血管代谢生物标志物的关联，并与总FA浓度进行了比较。结果：对于多种FA和生物标志物，关联的方向取决于FA是以浓度还是% total表示。当总FA与生物标志物的关联变化强于单个FA浓度时，就会出现这些逆转，使得FA的绝对浓度增加而其占总FA池的百分比下降。多种主要FA均观察到逆转，包括亚油酸（LA）、花生四烯酸（ARA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和硬脂酸（SA）。总FA浓度与大多数生物标志物密切相关。结论：FA浓度和% total是互补而非可互换的指标，它们捕捉了循环FA生物学的不同方面。当总血浆FA池变化时，与结局的关联可能方向相反。这些差异反映了潜在的数学和生物学关系，而非方法学错误。未来的研究应常规评估总FA池大小以及FA组成。同时检查两种表示形式以及总FA有助于区分绝对FA丰度的变化与相对组成的变化，并为FA关联提供更完整的解释。
脂肪酸（FA）是人体多种生物学过程的关键介质，数十年来研究人员一直试图阐明膳食与循环FA水平同健康结局之间的关系。饱和FA、多不饱和脂肪酸（PUFA）和高不饱和脂肪酸（HUFA）已被证实与心血管疾病（CVD）、糖尿病和死亡等多种生物标志物和疾病相关。自1960年代以来，FA定量数据主要依靠气相色谱-火焰离子化检测（GC-FID）产生，通常以占总FA池的百分比（% total）形式呈现，而非绝对浓度。这使数据具有成分数据性质——各FA比例之和为1，某一FA的变化必然伴随其他FA的反向变化。Sergeant等研究证实，当总FA池变化时，以% total表示的FA与以浓度表示的FA相比，其与脂质生物标志物的关联方向常发生逆转，这一现象源于FA% = FA浓度/总FA的数学关系。既往研究虽已证明这一现象，但尚未在具有广泛临床表型的大型全国代表性人群中进行系统评估。2011–2012年美国国家健康与营养调查（NHANES）通过质谱法定量了血清FA并以绝对浓度发布，为直接比较两种表达形式提供了独特机会。该研究论文发表在《Nutrients》。
研究人员利用NHANES 2011–2012数据，最终纳入2377名成年人（48.8%为男性，平均年龄46.5岁）。血清FA采用电子捕获负离子质谱法（ECNI-MS）检测，通过稳定同位素标记的氘代内标进行选择离子监测，确定30种FA的绝对浓度（μmol/L），进而计算% total。统计分析在R 4.4.0中进行，使用survey包考虑NHANES抽样设计，计算了考虑调查设计的Pearson相关系数和p值，并采用svyglm回归模型（基础模型仅调整年龄和性别；复杂模型进一步调整种族、降压药、降糖药、降脂药、总热量摄入、n-6/n-3比和酒精摄入）。
结果部分包括三个主要发现。第一，亚油酸（LA）与多种生物标志物的关联方向随表达形式而逆转：LA以% total表示时与甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、收缩压、体质指数（BMI）、胰岛素和血糖呈负相关，而以绝对浓度表示时则转为正相关；油酸（OA）的关联方向大多一致，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）仍出现逆转。在13种FA与10种生物标志物的组合中，LA有9个关联发生方向逆转，花生四烯酸（ARA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和硬脂酸（SA）各有8个逆转。第二，总FA四分位数比较显示，从第一四分位数（q1）到第四四分位数（q4），所有FA的绝对浓度均升高，但LA和ARA的% total分别下降约15%，尽管其绝对浓度分别增加1.6倍和1.7倍。LA、ARA和DHA与总FA的关联方向在两种表达形式间发生逆转，而二十碳五烯酸（EPA）则在两种形式下均与总FA正相关。第三，总FA浓度本身与9种生物标志物（TG、LDL-C、TC、胰岛素、血糖、收缩压、舒张压、BMI和腰围）呈正相关，与HDL-C呈负相关。
讨论部分指出，这些方向逆转源于FA浓度、总FA浓度与FA% total之间的数学关系。当总FA的变异强于单个FA浓度时，% total可能将目标FA的变化与分母的变化相混淆。该现象有助于解释文献中的诸多矛盾，如Shi等的meta分析中，基于% total数据LA与冠心病（CHD）死亡呈负相关，而同研究中英国生物样本库（UK Biobank）和INTERVAL队列的核磁共振（NMR）定量数据以绝对浓度分析时却出现风险比（HR）方向的逆转。观察性研究与随机对照试验（RCT）之间的差异也值得关注，如悉尼饮食心脏研究中增加LA摄入反而升高全因死亡和冠心病死亡风险。研究局限性在于NHANES作为观察性研究无法确立因果关系。
结论：循环FA的表达形式（% total、绝对浓度、比值或总FA）可从根本上塑造与临床生物标志物的关联。仅依赖% total可能提供不完整甚至误导性的FA-生物标志物关系视图。未来研究应尽可能同时报告绝对浓度与相对百分比，明确评估总FA浓度，并区分FA组成与FA丰度的关联。在解决这些测量问题之前，将主要基于% total FA数据的流行病学关联转化为生物学解释、膳食指导或临床建议时需保持谨慎。
