《Nutrients》：Improving the Outcome of Brain-Injured Patients by Non-Continuous Feeding to Prevent Dysbiosis
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背景：急性脑损伤，包括创伤性脑损伤（TBI）、卒中、蛛网膜下腔出血以及继发性神经损伤如脓毒症相关性脑病（SAE）和谵妄，是重症监护病房（ICU）发病的主要原因，且一旦确立，很少有治疗能改变其病程。危重症，尤其是脑损伤，会迅速破坏肠道微生物组（GM）及其代谢产物
背景：急性脑损伤，包括创伤性脑损伤（TBI）、卒中、蛛网膜下腔出血以及继发性神经损伤如脓毒症相关性脑病（SAE）和谵妄，是重症监护病房（ICU）发病的主要原因，且一旦确立，很少有治疗能改变其病程。危重症，尤其是脑损伤，会迅速破坏肠道微生物组（GM）及其代谢产物的产生。这种菌群失调在神经损伤患者中最为重要，因为微生物代谢产物和渗漏的肠道屏障通过肠脑轴加剧神经炎症。喂养时机和禁食影响昼夜节律生物学、GM的日常节律以及宿主代谢途径，如生酮作用、胰岛素信号传导和自噬。本综述探讨时间限制性或模拟禁食策略能否保护这些功能并减少脑损伤后的神经免疫失调。方法：在这篇叙述性综述中，研究人员检索了比较持续、循环和间歇性肠内策略的随机试验、交叉试点研究、机制性人体研究和指南声明，并评估了针对GM的喂养干预措施的转化路径。结果：现有研究表明，在接受机械通气的ICU成人患者中，持续性和间歇性胃喂养在死亡率方面无一致差异，尽管最大的汇总分析报告间歇性方案导致更多腹泻、更多腹胀和更长的ICU住院时间，这在通气患者中最为显著。虽然间歇性/循环方案未与患者中心结局的改善相关联，但试点研究表明，短期宏量营养素中断（例如12小时）可可靠地诱导长期ICU住院患者的代谢性禁食反应。一项随机对照试验（RCT）纳入了GM终点，并报告了通过序贯性（持续性到间歇性）喂养对肠道菌群和58种差异丰度血清代谢物的可行调节。仅有五项研究招募了专门的脑损伤队列；没有一项围绕神经或肠脑机制性结局进行设计，也没有一项测量GM或神经炎症。结论：时间限制性、保护微生物组的方法在生物学上是合理的，值得进行分阶段转化项目以在临床试验中进行测试。未来的试验应关注脑损伤和其他神经学相关的ICU患者，在这些患者中肠脑轴参与最为密切，并应将机制性终点与临床安全性和对混杂因素的适当控制相结合。目前尚无临床研究检验非连续喂养是否能改变急性脑损伤后的神经炎症或神经学结局。目前没有直接证据支持该干预措施在这一人群中的有效性，本文提出的论点是机制性的，而非经验性的。
1. 引言
急性脑损伤在重症监护中常见且严重，可能是原发性损伤，如创伤性脑损伤（TBI）、动脉瘤性蛛网膜下腔出血、脑内出血和缺血性卒中，也可能是继发性损伤，如脓毒症相关性脑病（SAE）和ICU相关性谵妄。这些患者通常需要长时间机械通气和长期的ICU及住院治疗，许多人在出院后仍存在认知、功能或精神障碍。因此，ICU后综合征识别出危重疾病后持续存在的新发或恶化的身体、认知或心理健康损害。这些长期后遗症降低了幸存者的生活质量，并通过延长康复和反复再入院增加了医疗成本。脑损伤幸存者是受影响最严重的群体之一；他们的病程常因继发性损伤而复杂化，如全身性炎症、院内感染、血糖异常和器官功能障碍，这些都会加重原发性损伤并恶化预后。神经炎症的存在已被认为与不良神经结局相关，包括谵妄和SAE的发生，以及重大创伤后的继发性损伤。这种联系被认为部分由微生物群-肠-脑轴介导，这是一个免疫、神经、内分泌和代谢途径的网络，肠道紊乱通过这些途径直接影响中枢神经系统（CNS）功能。喂养和营养显著影响这些途径，因为营养物质、微生物代谢产物和肠道源性免疫信号与调节炎症和神经免疫反应的系统和神经回路相互作用。危重症本身是CNS功能障碍的主要驱动因素，因为它诱导肠道菌群失调，一种有益共生菌丢失、机会致病菌增殖的状况。这会影响肠道屏障功能、局部代谢产物的产生，并引发全身性炎症、免疫失调和代谢功能障碍，影响包括大脑在内的远处器官。肠道微生物组（GM）及其相关基因将肠道构建为ICU病理生理学的生物标志物和介质，导致免疫失调、代谢紊乱和继发性器官功能障碍。一旦发生原发性脑损伤，能够实质性改变继发性脑损伤轨迹的治疗选择仍然有限。因此，越来越多的注意力转向影响神经炎症、免疫稳态和神经恢复的系统性、潜在可改变的因素。其中，营养策略和GM已成为有前景的治疗靶点，但其临床疗效尚未在充分设计的干预性研究中得到证实。在本综述中，研究人员检查了危重症和急性脑损伤破坏GM的机制，并讨论了肠脑轴内的双向相互作用。然后，研究人员批判性地评估了比较持续、间歇、循环和模拟禁食肠内喂养策略的现有证据，并为评估急性神经损伤患者中保护微生物组的营养干预措施提出了一个概念框架。目前尚无已发表的试验在急性脑损伤患者中测量不同喂养方案下的微生物组或神经炎症终点，因此在该人群中缺乏有效的直接临床证据。以下是对生物学原理和试验可行性的评估，而非对已证实疗效的评估。这是一篇叙述性综述。
2. 菌群失调
患者一进入ICU，GM就会经历对其稳态的深刻而迅速的破坏，即从微生物组转变为病原生物群，即所谓的菌群失调，这可能在短短6小时内发生，并日益被认为是器官衰竭进展和不良预后的关键因素。GM的具体改变被描述为微生物丰富度和多样性降低，表现为机会性和院内病原体增加，如肠球菌属和克雷伯菌属，以及有益共生菌的消耗，包括毛螺菌科和瘤胃球菌科。这种微生物重组是由ICU中常见的各种因素驱动的，包括广谱抗生素、质子泵抑制剂以及不同的肠内营养（EN）方法。急性脑损伤引入了超出单纯危重症相关范围的额外肠道功能障碍机制。早期儿茶酚胺激增和中枢自主调节受损会损害内脏灌注、胃肠动力、上皮屏障完整性和黏膜免疫稳态，为微生物生态的改变创造了许可环境。神经重症监护干预措施，包括镇静、血管活性药物、机械通气以及经常减少的肠内营养输送，可能通过限制肠系膜灌注和减缓肠道转运进一步放大这些干扰。总的来说，这些神经源性和治疗相关因素可能促进脑损伤特异性的菌群失调模式；然而，这种微生物表型是否与更广泛的ICU人群不同尚待系统定义。这种微生物交响乐的破坏可能具有超越肠道的重大后果。菌群失调还会损害多种代谢途径，包括初级胆汁酸合成，进而加剧肠道屏障功能障碍。最终，肠道屏障的破坏会加重危重症，并为多器官功能障碍综合征（MODS）的发生和突然发展创造条件。临床上，这种破坏转化为常见的ICU并发症。例如，肠内营养相关性腹泻（END）与严重的菌群失调密切相关，表现为细菌多样性显著降低和特定病原体过度生长。相反，耐受肠内喂养的能力似乎与营养治疗早期的独特微生物组特征和短链脂肪酸（SCFAs）水平有关，这为研究可能预测不耐受的微生物标志物铺平了道路。
3. 神经炎症
在危重和脑损伤患者中，神经炎症通常表现为急性脑功能障碍，从轻度谵妄到SAE，并增加了许多幸存者在出院后数月仍存在的认知障碍。这种功能障碍越严重、持续时间越长，患者在ICU停留的时间就越长，死亡率也越高。目前仍无特异性诊断测试，但随着脑病的恶化，血液和脑脊液中胶质细胞和神经元损伤的标志物，如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NfL）和S100B，以及促炎细胞因子会升高，并预测较差的神经结局。这些临床变化反映了中枢神经系统驻留免疫细胞（主要是小胶质细胞）的激活。稳态下的小胶质细胞充当哨兵，清除多余的突触并支持神经元存活。激活时，它们极化为促炎性M1表型，释放驱动神经炎症的细胞因子、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），或极化为抗炎性M2表型，通过白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和营养因子促进修复和神经保护。除了这种M1/M2二分法外，还出现了疾病、年龄和环境特异性的表型，反映了神经可塑性。因此，神经炎症不是旁观者现象，而是损伤本身的一部分。坏死组织释放损伤相关分子模式，与小胶质细胞和星形胶质细胞上的模式识别受体结合。机械性和缺血性损伤打开血脑屏障，允许循环中的单核细胞和中性粒细胞进入实质并放大驻留的胶质细胞反应。其后果不仅限于受伤的大脑，因为相同的炎症信号到达肠道并扰乱运动、屏障功能和微生物组成。水肿、脑自动调节受损和复发性继发性损伤维持了这一循环，使得胶质细胞激活持续数天至数周而非数小时。因此，最终病变的范围不仅取决于初始冲击，还取决于随后反应的强度和持续时间。这种反应在床边留下了可测量的痕迹，尽管现有的标志物报告的是胶质细胞和神经元损伤，而非炎症过程本身。在TRACK-TBI队列中，损伤当天测量的血浆GFAP和UCH-L1预测六个月死亡率的曲线下面积分别为0.87和0.89。它们在格拉斯哥昏迷评分为3-12的患者中也为既有的临床模型增加了预后信息。在CENTER-TBI中，同一类别的胶质细胞和神经元标志物改善了跨影像学严重程度范围的结果预测。在一项进一步的CENTER-TBI分析中，1728名创伤性脑损伤患者的重症监护第一周被建模为一组疾病轨迹。最能区分这些轨迹的变量正是这些相同的胶质细胞和神经元生物标志物，以及每日最高和最低血糖之间的波动，这一观察结果将代谢不稳定性（而不仅仅是损伤本身）列为追踪这些患者如何演变的因素之一。
4. 菌群失调与神经炎症之间的潜在联系
肠脑轴是一个双向通信系统，包含肠道、CNS、交感神经和副交感神经系统以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。关于GM组成与危重症神经结局之间的联系主要是在原发性脑损伤队列和脓毒症患者中报告的，而非在未分化的ICU人群中。针对急性神经损伤（TBI、脑内出血和卒中）和神经ICU人群的观察性临床研究显示了疾病特异性的肠道特征，并在探索性研究中将菌群失调与更严重的神经炎症或延迟恢复联系起来。然而，抗生素暴露在这些队列中非常普遍，并且是菌群失调的主要驱动因素，但其报告不一致，限制了人类数据集中的因果推断。转化研究和动物模型指出了GM在损伤后神经炎症和恢复中的因果作用。实验性TBI前后抗生素诱导的菌群失调改变了病变大小、小胶质细胞激活和行为结果，表明GM的扰动既可以加重也可以改善神经炎症损伤，具体取决于操作的时间和方式。
4.1. 微生物群-肠-脑信号通路
菌群失调可通过多种机制调节神经炎症。
4.1.1. 短链脂肪酸
危重症期间，GM产生的SCFAs减少，反映为粪便浓度低。由糖解共生菌从膳食纤维产生的SCFAs（丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐）影响神经免疫过程，从小胶质细胞的调节到血脑屏障（BBB）完整性和神经免疫稳态的维持。SCFAs参与肠道运动、免疫和能量平衡的调节，并在全身各系统中都有受体，包括中枢和外周神经系统。因此，SCFAs可以被视为连接喂养模式与大脑免疫状态的核心介质，通过能量代谢、黏液产生、紧密连接完整性和免疫系统的重编程来实现，这反过来又影响小胶质细胞表型的动态谱和神经营养信号传导。更具体地说，SCFAs如丁酸盐通过三种途径作用于宿主细胞：结合游离脂肪酸受体2和3（FFAR2/FFAR3）、抑制组蛋白去乙酰化酶及相关表观遗传效应，以及通过单羧酸转运体进入细胞。这些作用共同抑制内皮细胞和髓系细胞中的核因子kappa B（NF-κB）和炎症小体信号传导，稳定BBB功能并调节中枢细胞因子的产生。在实验模型中，补充SCFAs已被证明可以改善损伤后的认知结果，包括空间学习。这表明从肠道菌群失调到脓毒症及其他ICU综合征中的脑功能障碍存在一条潜在路径。
4.1.2. 炎症小体激活
菌群失调衍生的危险信号激活含NOD、LRR和吡啶结构域的蛋白3（NLRP3）炎症小体，并促进IL-1β和IL-18的释放，导致神经炎症和细胞焦亡。组装需要两个信号：一个启动步骤，其中模式识别受体驱动NF-κB依赖的NLRP3和pro-IL-1β转录；以及一个激活步骤，其中钾离子外流和线粒体应激触发与ASC和caspase-1的寡聚化，然后使两种细胞因子成熟并切割gasdermin D以形成释放孔。这条轴已在脑内出血后的白质损伤中被描述，这是少数直接检查过它的急性脑损伤情况之一。GM衍生的吲哚-3-丙酸可以抑制这条通路，将微生物组成与神经免疫调节联系起来。更具体地说，这条通路已与多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经精神疾病和脓毒症相关联。
4.1.3. 胆汁酸和胆汁酸受体信号
肠道细菌将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，后者作用于法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5），有助于调节全身和中枢免疫反应；当菌群失调耗尽这些细菌时，信号丢失，这可能加剧神经炎症。在回肠中，胆汁酸激活FXR诱导啮齿动物中的肠内分泌成纤维细胞生长因子15及其人类同源物FGF19，后者反馈调节肝脏胆汁酸合成，并有助于跨越进食到禁食状态的转变过程中的胆汁酸和葡萄糖稳态。次级胆汁酸也能穿过血脑屏障到达中枢神经系统，其中TGR5有表达。在缺血性卒中小鼠模型中，微生物群来源的熊去氧胆酸被耗竭，而补充它则通过TGR5-PKA信号抑制了小胶质细胞中NLRP3依赖的细胞因子释放，并减少了梗死面积。
4.1.4. 色氨酸-吲哚-犬尿氨酸代谢
细菌吲哚和犬尿氨酸途径代谢物结合芳烃受体，并影响反应性小胶质细胞的程度以及它们产生的介质是保护还是伤害神经元。三条途径竞争膳食色氨酸：宿主吲哚胺2,3-双加氧酶和肝色氨酸2,3-双加氧酶提供犬尿氨酸，细菌色氨酸酶提供吲哚，肠嗜铬细胞中的色氨酸羟化酶1提供血清素。吲哚、吲哚基硫酸酯、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛作用于星形胶质细胞中的AhR，并与I型干扰素信号一起，抑制维持中枢神经系统炎症的转录程序。抗生素耗竭微生物群会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎，而提供这些代谢物则可逆转它。同样的代谢物作用于小胶质细胞，后者通过TGF-α和VEGF-B控制星形胶质细胞行为。循环中的AhR激动剂在多发性硬化症中减少，这是这条轴被最全面表征的疾病；它在急性脑损伤中是否表现相似尚未经过测试。
4.1.5. 迷走神经胆碱能抗炎反射
微生物信号作用于迷走神经传入纤维和胆碱能抗炎通路，这是一条直接的神经通路，肠道通过它可以减弱或增强脑部炎症。肠壁中的传入纤维感知微生物代谢物和肠内分泌介质，并投射到孤束核，而传出迷走神经活动则涉及脾脏交感神经和产生乙酰胆碱的淋巴细胞，其乙酰胆碱作用于巨噬细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体，以抑制NF-κB驱动的细胞因子释放。因此，迷走神经张力的丧失移除的是对细胞因子产生的制动器，而不仅仅是一个信号。
4.1.6. 肠道屏障完整性与内毒素易位
增加的肠道通透性允许内毒素如脂多糖（LPS）易位，然后进入体循环并到达脑血管系统，主要通过Toll样受体4（TLR4）激活小胶质细胞和脑内皮细胞。这样，肠道来源的LPS可能导致血脑屏障破坏和中枢炎症。相同的信号下调occludin和claudins，这些紧密连接蛋白的丢失打开了细胞旁通路。LPS由其结合蛋白LPS结合蛋白和CD14递送至受体，MD-2-TLR4复合物随后激活NF-κB，诱导粘附分子和细胞因子，降解屏障本身的紧密连接。
4.1.7. HPA轴和系统性应激反应
GM衍生的信号也调节HPA轴和系统性应激反应，有助于神经免疫稳态。肠道来源的代谢物和细胞因子影响下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的释放以及下游的ACTH和皮质醇反应，而糖皮质激素反过来塑造小胶质细胞反应性和肠道通透性，形成一个双向环路。
GM越来越被视为神经炎症的活跃调节者，而非被动旁观者。通过微生物代谢产物、免疫信号和沿肠脑轴的神经通讯，它调节小胶质细胞的发育、激活和功能极化，从而影响组织损伤与修复之间的平衡。实验研究进一步证明，微生物扰动影响对认知和执行功能至关重要的脑区（包括海马体和前额叶皮层）的脑转录程序、突触可塑性和神经免疫信号。然而，这些机制性见解主要源自无菌动物、微生物组操纵实验或慢性神经系统疾病模型。关于类似通路在急性脑损伤患者中是否运作的直接证据仍然有限。
4.2. 喂养-禁食周期：机制性联系
喂养时机和营养成分作用于前述网络。最终，喂养-禁食周期似乎是能够显著影响SCFA产生的关键因素之一，因为喂养的时机和组成至关重要。循环或间歇性喂养维持了底物可用性的生理性振荡，使微生物代谢与宿主昼夜节律生物学同步，从而保持SCFA产生和其他微生物组衍生的信号通路。相反，持续的营养输注减弱了这些时间波动，而长时间的禁食或缺乏可发酵底物则严重限制了微生物发酵。这两种极端情况，即不间断输注和长时间的营养剥夺，都可能破坏对肠道屏障完整性、黏膜免疫、全身免疫调节以及沿肠脑轴的双向通讯有贡献的微生物代谢产物的生成。这种转变甚至更加明显，因为短暂的12小时营养中断会立即触发免疫代谢禁食信号：身体增加酮体和胆红素，同时降低胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）；综合效应被解释为增强的细胞修复程序。利用这种在保持SCFA产生和安全控制禁食有害介质之间的平衡，因此可以减少全身性和CNS炎症。短暂的宏量营养素中断会在数小时内触发生酮作用。由此产生的β-羟基丁酸（BHB）升高作为一种代谢开关，同时减弱早期分解代谢并激活细胞修复程序，作为一种信号代谢物，它还抑制NLRP3炎症小体激活，改善氧化还原平衡，并有助于保护神经元和胶质细胞。这与持续营养所发生的情况形成对比，后者维持胰岛素和IGF-1信号，抑制酮体利用，并可能延迟适应性应激反应。然而，其在标准ICU实践中的实施需要仔细评估风险与潜在益处。这种喂养-禁食周期对肠脑轴和神经炎症具有双刃剑效应。短期、受调控的禁食可以增加微生物多样性，促进自噬，并减少全身性炎症。禁食期间，营养物质的稀缺有利于那些直接使用宿主底物（如粘蛋白和上皮聚糖）的细菌，导致粘液层变薄、屏障功能减弱和定植抵抗力降低。一旦重新建立喂养，这种新底物的突然涌入可能促进机会性变形菌门和肠杆菌的增殖，伴随LPS和其他促炎介质的释放。这些介质可以易位进入体循环，触发免疫系统，甚至在神经系统内部，因为小胶质细胞活性上调，大脑中的细胞因子释放增加。因此，尽管适度禁食可能暂时增强神经免疫平衡，但过度或长时间的禁食，特别是在代谢脆弱或危重的患者中，可能会由于这种反弹风险而破坏肠道生态系统并加剧神经炎症过程。
5. 干预肠脑轴的方法
根据上述通路，微生物组节约型喂养的概念可以表征那些能够保存糖解共生菌及其SCFA输出的喂养模式和底物。SCFAs来自膳食纤维的发酵，是结肠细胞的主要燃料；它们还影响小胶质细胞张力以及向大脑发出信号的神经活性代谢物和神经递质（如血清素和γ-氨基丁酸相关介质）的产生。
5.1. 改变饮食：纤维和生酮策略
饮食成分，甚至在喂养时机之前，就可以塑造GM及其代谢输出。可发酵纤维和益生元底物为糖解共生菌提供了更多底物，并提高了管腔SCFA产量，这支持了结肠细胞代谢、黏膜屏障和更具调节性的免疫状态。然而，在危重患者中，纤维强化并非普遍有益。一项近期在危重创伤患者中进行的先导随机试验发现，肠内补充可发酵纤维加速了有益的双歧杆菌属和厚壁菌门的丢失，并有利于致病性肠杆菌科的扩张，微生物反应根据先前接触厌氧抗生素的情况而从有益转变为有害，这强调了基于组成的干预措施是依赖于环境的。生酮饮食的作用方式不同：它将能量供应转向脂肪并维持生酮作用，重现禁食的一些抗炎作用，包括β-羟基丁酸介导的NLRP3炎症小体抑制。两者都通过营养成分而非时机发挥作用，此处仅简要提及，因为本综述侧重于喂养的时间模式。
5.2. 非连续、时间模式的肠内喂养
在ICU中，禁食不是单一的干预措施，而是一系列有意为之的喂养调整，从标准的24小时持续EN到计划好的间歇性喂养方案，再到在指定时间内完全停止所有营养支持。每一种都具有独特的代谢和微生物学意义。默认的金标准一直是，并且仍然是，持续喂养，即通过泵维持24小时输注，没有禁食间隔。逻辑很简单，因为它持续提供燃料。其中两种描述经常互换使用，尽管它们在不同的轴上分类方案。时间限制性或循环性喂养的定义是何时给予营养。其窗口锚定在明暗周期，旨在对齐外周时钟和微生物节律性；它创造的夜间间隔可能太短，无法产生代谢性禁食反应。模拟禁食的定义是中断在代谢上做了什么：完全停止足以降低胰岛素需求并提高酮体，无论发生在什么时间。仅凭间隔长度并不能区分这两者。一个10小时的喂养窗口意味着14小时的禁食，比模拟禁食试点研究中使用的12小时间隔更长，而一个12小时/12小时的夜间方案同时满足两种描述。这种区别对于试验设计很重要。两种理由需要不同的终点，一个是代谢读数，另一个是节律读数，并且它们带有不同的风险。长时间的完全中断会导致低血糖和累积性能量不足，并且在脑损伤患者中，有可能加重脑代谢危象。将相同的24小时剂量压缩到更短的窗口意味着更高的每小时输注速率以及随之而来的胃肠道不耐受。重要的边界和限制包括RCT中使用的排除标准、禁食持续时间和时间点的差异、一些间歇性方案具有更大的血糖变异性，以及现有试验对于患者中心结局而言统计功效不足。持续的EN在常规ICU护理中经常因操作、气道管理、给药和胃肠道事件而中断，导致可测量的热量不足。进餐时间是非光授时的显著时间线索，用于外周昼夜节律钟，并直接影响新陈代谢和炎症。昼夜节律调节远不止于中央起搏器。位于肝脏、肠上皮和免疫细胞中的外周分子钟主要通过营养可利用性和喂养-禁食周期，通过典型的CLOCK-BMAL1/PER-CRY转录网络的振荡来授时。与此同时，GM表现出强大的日间节律性，微生物组成、基因表达和代谢物产生呈现周期性变化，这些变化与宿主的摄食行为紧密耦合。外周昼夜节律钟与肠道微生物组之间的这种双向同步协调着代谢、上皮和免疫功能，表明喂养节律的破坏可能扰乱微生物生态和宿主昼夜节律稳态。ICU中持续的24小时肠内喂养破坏了身体自然的日间进食/夜间禁食节律。相比之下，间歇性或日间限制性喂养更好地模拟了正常的进食模式，并可能保持支持恢复的昼夜节律对齐、激素节律和代谢功能。这个论点涉及外周时钟。视交叉上核主要由光授时：在健康志愿者中，进餐时间延迟五小时改变了外周代谢节律，而没有改变中枢褪黑素和皮质醇节律，并且同样的外周与主时钟基因的解耦已在脓毒症的实验中显示出来。较早的观察直接与此相关。在十八名接受四周肠内喂养的植物状态患者中，日间喂养窗口产生了类似于健康受试者的皮质醇和核心体温节律，夜间窗口使其峰值偏移，而持续喂养则完全消除了它们。两者都是喂养本身可以掩盖的输出，褪黑素从未被测量，并且患者并未在持续光照下被镇静，因此该发现远未证明起搏器的重新授时。在持续的ICU照明和持续的镇静下，尚无研究显示喂养方案能恢复中枢节律性。一项围绕此问题设计的随机试验，以24小时核心体温节律的幅度作为其主要结局，褪黑素作为其次要结局之一，已于2025年完成招募但尚未报告。因此，外周对齐不应被解读为中枢时钟的恢复，在任何试验中都应分别评估两者。除了昼夜节律效应外，间歇性喂养还激活了禁食型代谢途径——生酮作用、降低的胰岛素/IGF-1和自噬诱导——这些可以重塑肠道生态系统及其代谢组。重要的是，在短暂的营养中断期间，大脑可以快速利用酮体和乳酸作为葡萄糖的替代底物，这强调了在设计禁食方案时考虑脑底物安全的重要性。喂养时间干预预设了一个仍然可用于授时的昼夜节律存在，而在ICU中这不能假设。危重成人暴露于持续的人工照明、高噪音水平和频繁的护理活动中，而夜间人造光本身可能减少褪黑素的产生，同时深度镇静进一步压平了睡眠-觉醒周期。这些作用于中央起搏器，而喂养时间主要作用于外周时钟，因此环境可能使外周信号失去与之对齐的中央对应物，从而抵消干预效果。仅纠正照明已被证明是不够的。因此，在ICU的任何喂养时间试验中，光照暴露、镇静深度和睡眠碎片化应作为协变量记录，或用作分层变量；在没有它们的情况下获得的阴性结果无法区分无效干预和消失的节律。
5.3. 微生物组调节的其他方法
除了营养输送的时间之外，其他几种策略也可以在危重和脑损伤患者中调节GM。益生菌和合生元旨在重新引入有益共生菌，并在最近的荟萃分析中与较少的呼吸机相关性肺炎和感染发作相关联，尽管个别试验结果不一。益生元纤维和后生元，尤其是SCFAs，旨在直接恢复微生物代谢产物，而不是制造它们的细菌。粪菌移植在难治性艰难梭菌感染中有效，并正在ICU菌群失调中进行测试，但对安全性和标准化的担忧仍限制其常规使用。抗生素管理和避免不必要的微生物组破坏药物是更简单、风险更低的措施。所有这些都作用于微生物组组成，并补充而非替代喂养模式干预；喂养模式是本综述的重点。这些干预措施如何与喂养模式相互作用在很大程度上尚未被研究。营养时机决定了可发酵底物何时到达结肠，因此施用的益生菌或移植的群落会遇到不同的底物环境，具体取决于输送是连续的还是限制在日间窗口。禁食间隔可能有利于粘蛋白觅食菌群而牺牲纤维发酵菌，这与益生菌持久性和粪菌移植后的生态位恢复都相关。喂养模式是否会改变植入或这些干预措施的持久性尚未经过测试，将时间干预与微生物组导向干预配对是合理的下一步。
6. 知识空白与未解问题
虽然这些肠脑相互作用在所有危重患者中都存在，但其神经学后果在患有原发性或继发性脑损伤的患者中最直接可测量且具有临床意义。尽管如此，关于喂养时机如何影响GM和宿主代谢途径的证据主要来源于接受机械通气的一般ICU人群。少数富集了神经学表型的试验是针对耐受性和输送而非机制设计的，一项关于严重卒中时间限制性肠内营养的多中心试验已于2025年完成招募但尚未报告。即使是最新的关于危重成人营养治疗的综述也涵盖了能量和蛋白质剂量、输送途径和启动时机，但不包括输送的时间模式。因此，以下机制和临床证据应被视为可以在此基础上构建专门的、聚焦神经学的试验的生物学基础。几个问题仍未解决。尚不清楚脑损伤后看到的GM变化是导致神经炎症还是仅仅跟随其后，以及它们在多大程度上反映了诸如抗生素暴露、镇静和肠道动力受损等混杂因素而非损伤本身。急性脑损伤后保护肠道微生物组的最佳喂养策略仍未确定，不确定性延伸到营养支持的时间、模式和持续时间。更重要的是，当前的临床研究在很大程度上未能检验微生物组靶向营养背后的生物学假说。一项比较时间限制性和持续性肠内喂养在严重卒中中的多中心随机试验已于2025年完成招募，并将90天功能恢复作为其主要终点。然而，其结果仍不可用，并且肠道微生物生态学和神经炎症生物标志物均未被纳入注册的结果指标。改变喂养模式是否真的能改善感染、谵妄或神经恢复等结局仍然未知。
7. 文献检索策略
进行了全面的文献检索。关键词包括：间歇性喂养、间歇性禁食、时间限制性喂养、循环肠内营养、持续肠内营养、GM、肠道微生物组、菌群失调、神经炎症、肠脑轴、危重症、重症监护病房、机械通气、生酮饮食、生酮作用、昼夜节律、脓毒症相关性脑病、创伤性脑损伤、谵妄和短链脂肪酸。还筛选了相关文章的参考文献列表以识别其他研究。
8. 检索到的证据概述
本综述的证据基础涵盖五项临床前或转化研究和十九项临床研究条目，包括持续、间歇、循环、推注、序贯性和模拟禁食肠内策略以及生酮和微生物组靶向干预。大多数现有临床试验是在一般机械通气ICU人群中进行的，只有五项招募了专门的脑损伤队列。
9. 讨论
临床和临床前证据表明，EN的时机和模式可以影响危重患者的GM、其代谢物和宿主代谢信号。临床研究表明，间歇性和循环性喂养可诱导禁食型代谢反应，并能至少与持续性喂养一样好地达到热量目标，对死亡率无一致影响，尽管最大的汇总分析报告间歇性方案导致更多腹泻、更多腹胀和更长的ICU住院时间。唯一一项包含微生物组终点的试验发现了肠道菌群和血清代谢组的可测量变化。临床前模型指向同一方向，将喂养-禁食周期与SCFA产生、屏障完整性、免疫状态和神经炎症联系起来。然而，这些证据大部分来自一般ICU人群，而非专门针对脑损伤的患者。五项研究确实招募了专门的脑损伤队列，但没有一项测试了禁食窗口对抗微生物组介导的机制。四项比较了推注或间歇性与持续性输送，结果为阴性或有利于持续性喂养，第五项比较了转出ICU后的间歇性口食管与鼻胃喂养。目前尚不存在直接的临床证据表明时间营养喂养干预能改善神经学结局；针对脑损伤患者的案例目前是机制性和观察性的。
