《International Journal of Molecular Sciences》：Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition-Associated Macrophage Subtypes: Biological Functions and Intercellular Crosstalk
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作为负责代谢和稳态调节的核心器官，肾脏执行的生理功能涵盖物质排泄、体液平衡、电解质调节和内分泌控制，并且是维持多器官系统协调运行的关键枢纽。肾损伤不仅导致上述核心生理功能紊乱，还通过“损伤–炎症–代谢紊乱”级联反应引发心血管疾病、高血压和糖尿病等全身性并发症。
作为负责代谢和稳态调节的核心器官，肾脏执行的生理功能涵盖物质排泄、体液平衡、电解质调节和内分泌控制，并且是维持多器官系统协调运行的关键枢纽。肾损伤不仅导致上述核心生理功能紊乱，还通过“损伤–炎症–代谢紊乱”级联反应引发心血管疾病、高血压和糖尿病等全身性并发症。流行病学研究和临床统计数据显示，急性肾损伤(AKI)可因适应不良性修复、再生受损等因素进展为慢性肾脏病(CKD)。在此过程中，巨噬细胞——尤其是某些功能特化的巨噬细胞亚型——与邻近细胞（包括肾小管上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和血小板）发生复杂的细胞间通讯，形成病理性信号网络，共同驱动持续性炎症和肾纤维化的进展。因此，巨噬细胞在肾损伤的发生、进展和修复过程中发挥着复杂而动态的双重调控作用，其功能极化和表型转化直接影响肾脏疾病的病理进展。研究人员旨在阐明AKI-to-CKD转变相关巨噬细胞的作用，特别是肾脏疾病中具有特化功能的亚型，并系统综述当前研究进展，从而为推进肾脏疾病的基础研究和临床诊疗策略提供参考。
1. 引言
肾脏是负责代谢调节与维持机体内环境稳态的核心器官。急性肾损伤(AKI)与慢性肾脏病(CKD)传统上被视为两种独立的疾病实体，但流行病学研究与临床统计数据显示，AKI可因适应不良性修复、再生受损等因素进展为CKD。2023年全球疾病负担研究数据显示，全球CKD成人患者数量持续增长，年龄标准化死亡率亦同步上升。肾纤维化是CKD进展的核心病理特征，表现为结缔组织异常增殖和过度积累，是多种肾脏疾病进展至终末期肾病的共同病理通路。巨噬细胞作为肾脏损伤应答和组织修复的关键调节细胞，在肾损伤及AKI-to-CKD转变中发挥重要作用。本综述聚焦于肾损伤后的病理进展过程，总结不同巨噬细胞亚型在肾损伤、进展及修复失衡中的功能特征，并探讨其转化与治疗意义。文献检索基于PubMed和Web of Science数据库，纳入巨噬细胞异质性、细胞间串扰及免疫代谢相关研究。
2. 肾损伤类型及转变机制
AKI指因缺血、毒素、药物和感染等因素导致肾功能在短期内急剧下降甚至完全丧失的病理状态；CKD以肾功能持续下降且肾损伤病史超过三个月为特征。肾脏是高耗能、高耗氧器官，其正常功能高度依赖充足的血液灌注和氧气供应。当休克、脱水、肾动脉狭窄等因素减少肾血流量时，肾小管上皮细胞(TECs)因能量和营养供应不足首先出现功能异常，触发AKI。AKI后TECs及线粒体功能受损，ATP产生不足，无法为TECs增殖和修复提供充足能量，损伤修复受阻，促进AKI向CKD转变。缺血–缺氧、毒素暴露及线粒体功能障碍等应激条件下，机体内源性氧化还原平衡被打破，大量活性氧(ROS)产生，可直接诱导成纤维细胞活化，加速细胞外基质异常沉积，并通过激活NF-κB和MAPK等炎症信号通路促进CCL2、TNF-α、IL-1β等炎症介质释放，触发持续性免疫应答。巨噬细胞作为先天免疫系统的核心效应和调节细胞，感知损伤信号后被募集至损伤部位并极化为特定亚型，通过分泌炎症介质扩大免疫应答，并与TECs和成纤维细胞相互作用调节修复或纤维化进程。
3. 肾巨噬细胞的起源与分类
根据个体发育来源，肾巨噬细胞可分为肾脏驻留巨噬细胞(KRMs)和募集巨噬细胞(RMs)。KRMs起源于早期胚胎发育阶段，其分化不依赖常规造血干细胞和循环单核细胞，并具有通过局部自我更新维持群体稳态的能力。在AKI-to-CKD转变过程中，KRMs主要作为修复性巨噬细胞亚群，参与病原体清除、凋亡细胞及组织碎片吞噬、维持肾小管结构完整性和肾脏生理稳态。RMs起源于骨髓造血干细胞分化的单核细胞，在AKI期间识别损伤组织释放的损伤相关分子模式(DAMPs)后被选择性募集至损伤部位，释放IL-1β和TNF-α等炎症介质，扩大免疫应答并加重肾小管损伤。在AKI后期，促炎表型或异常修复表型的持续维持加速肾间质纤维化进展，使RMs成为驱动AKI向CKD转变的主要因素之一。
4. 巨噬细胞在肾脏中的作用
4.1. 经典M1/M2极化模型及其局限性
经典巨噬细胞分类系统依据活化状态和功能特异性将巨噬细胞分为两大功能亚型：由干扰素(IFN)和脂多糖(LPS)激活的M1巨噬细胞（经典活化巨噬细胞），介导促炎反应和病原体清除；由白细胞介素-4(IL-4)诱导的M2巨噬细胞（替代活化巨噬细胞），具有抗炎、组织修复和免疫稳态维持功能。然而，该二元分类在AKI-to-CKD转变情境下过于简化。单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示肾巨噬细胞呈现连续的表型谱系而非离散的M1/M2状态，例如巨噬细胞经历以Ly6C表达变化为特征的动态转变，从Ly6C
high炎性单核细胞转变为Ly6C
low修复性巨噬细胞；表达Cx3cr1和Trem2等标志物的不同亚群亦不完全符合M1/M2范式，凸显了整合转录组学和功能数据建立更精细分类系统的必要性。
4.2. 早期AKI中的促炎性巨噬细胞亚型(M1样)
在AKI初始阶段，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)等DAMPs激活驻留和浸润巨噬细胞，使其向促炎性M1样表型极化。这些巨噬细胞产生高水平的TNF-α、IL-1β和ROS，扩大急性炎症反应并募集更多免疫细胞至损伤部位。M1样巨噬细胞还参与吞噬坏死肾小管上皮细胞和细胞碎片，并分泌基质金属蛋白酶(MMPs)降解细胞外基质成分，促进组织重塑。然而，过度或持续的M1样巨噬细胞活化可加剧肾小管上皮细胞凋亡、破坏微血管完整性，导致毛细血管渗漏和进一步
