《International Journal of Molecular Sciences》：Micro- and Nanoplastics in the Human Exposome: Environmental Pathways, Kidney Toxicity, and Implications for Public Health Risk Assessment
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塑料污染已成为一项全球性的环境和公共卫生危机，而微塑料与纳米塑料（MNPs）则是人类暴露组中普遍存在的组成部分。通过较大塑料材料的持续碎裂产生，MNPs表现出影响其环境归趋、生物相互作用和毒理学潜力的物理化学特性。人类暴露主要通过摄入和吸入发生，这促进了颗粒跨
塑料污染已成为一项全球性的环境和公共卫生危机，而微塑料与纳米塑料（MNPs）则是人类暴露组中普遍存在的组成部分。通过较大塑料材料的持续碎裂产生，MNPs表现出影响其环境归趋、生物相互作用和毒理学潜力的物理化学特性。人类暴露主要通过摄入和吸入发生，这促进了颗粒跨越生物屏障的易位和全身分布。实验研究表明，MNP暴露可破坏线粒体和溶酶体功能，诱导氧化应激和脱氧核糖核酸（DNA）损伤，并调节炎症、凋亡和纤维化通路。尽管证据支持其多器官毒性，但由于肾脏在过滤和排泄中的作用，它已成为一个关键的靶器官。通常在超过估计的环境相关暴露水平的浓度下进行的实验研究，已将肾脏MNP暴露与氧化损伤、细胞凋亡和纤维化重塑联系起来，而新兴的机制研究发现提示了与原癌基因相关的细胞改变之间的潜在联系；然而，这些效应尚未在人类中得到证实，其临床相关性仍不确定。此外，在人体血液、组织和尿液中检测到塑料颗粒，突显了MNP暴露的转化相关性，同时强调了在暴露评估、剂量-反应表征和机制理解方面的重要空白。在这篇叙述性综述中，研究人员整合了关于环境暴露途径、生物分布和MNP诱导毒性的分子机制的现有证据，强调了需要基于暴露组的综合方法、组学技术、先进实验模型和纵向研究，以改善人类健康风险评估并指导监管政策。
1. 引言
1.1. 塑料革命及其环境后果
塑料生产始于19世纪中期，旨在开发低成本、多功能的天然材料替代品。1907年酚醛树脂（Bakelite）的发明标志着第一个全合成塑料的诞生。二战后聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚苯乙烯（PS）、聚氯乙烯（PVC）和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等聚合物的发展使塑料无处不在。2023年全球塑料产量超过4亿吨，预计到2060年将翻三倍。然而，只有9%的塑料被回收，其余的在垃圾填埋场、自然生态系统中积累或被焚烧，释放有毒副产物和温室气体。塑料的生命周期贡献了约4.5%的全球温室气体排放。海洋微塑料改变了浮游植物生产力，影响了地球碳循环这一主要的气候自然调节器。因此，塑料污染是一个双重全球挑战：直接威胁生态系统和生物多样性，同时间接加剧气候变化和公共卫生风险。
1.2. 从宏观到纳米：塑料碎裂机制
塑料碎片通过环境风化和降解过程逐步碎裂成更小的颗粒。本综述采用基于尺寸的操作分类：微塑料（MPs）定义为100 nm至5 mm的颗粒，纳米塑料（NPs）定义为小于100 nm的颗粒。碎裂源于机械磨损、光降解、热氧化和水解的综合作用。虽然微观塑料纤维在20世纪60年代首次被报道，但其生态意义直到2004年才得到重视。MNPs可来源于初级来源（如个人护理产品中的微珠）和次级来源（即较大塑料碎片的碎裂），后者是环境负担的主要贡献者。颗粒形态多样，包括碎片、纤维、薄膜、泡沫和球体。最常见的聚合物类型包括PE、PP、PS、PVC和PET。风化改变了颗粒的表面电荷、粗糙度和疏水性，促进了金属、有机污染物和微生物的吸附，形成复杂的生态冠（eco-coronas）。
1.3. 人类暴露途径
人类通过摄入、吸入和皮肤接触暴露于MNPs。摄入被认为是主要的暴露途径，已在饮用水、海盐、海鲜、水果和蔬菜中检测到这些颗粒。膳食暴露估计显示，成人每天可能摄入约583 ng的塑料颗粒。小于100 nm的NPs可通过内吞或细胞旁扩散穿过胃肠屏障进入体循环。吸入是另一个重要途径，人类每天可能吸入多达68,000个MPs，室内颗粒密度比室外高五倍。NPs能够到达肺泡区域，穿过肺泡上皮并通过血流传播到远处器官。皮肤接触虽被认为次要，但由于化妆品和个人护理产品中广泛使用塑料，仍然相关。
1.4. MNP毒性的机制见解
MNP暴露与广泛的生物效应相关，包括对细胞和组织结构的物理损伤、添加剂和吸附环境污染物的化学毒性，以及由氧化应激和细胞因子释放触发的免疫激活。颗粒与生物界面的相互作用是动态的：MNPs迅速获得由环境大分子和宿主蛋白组成的适应性“生态/蛋白质冠”，改变表面化学、胶体稳定性和生物学特性。颗粒大小、形状、表面电荷和聚合物类型强烈影响易位和内化途径。较大的MPs倾向于保持细胞外，而NPs可通过多种机制穿过上皮和内皮屏障。一旦内化，NPs会扰乱细胞器功能，特别是线粒体功能障碍，表现为膜去极化、动力学改变、三磷酸腺苷（ATP）生成受损和过量活性氧（ROS）产生。NPs还常破坏内体-溶酶体稳态，损害自噬通量，激活炎症小体通路。溶酶体/自噬缺陷与基因毒性应激、表观遗传改变和转录重编程机制相关。
2. 文献检索策略
本文是一篇叙述性综述，旨在批判性地整合关于MNPs在人类暴露组中的现有证据。通过PubMed/MEDLINE数据库进行文献检索，更新至2026年5月。使用了与塑料颗粒、暴露和生物效应相关的搜索词，特别关注肾脏相关证据。
3. MNPs诱导的肾脏蓄积与肾毒性
3.1. MNP毒性的多层次机制：从细胞应激到信号相互作用
3.1.1. 细胞摄取与亚细胞应激反应
使用人肾源性细胞系的实验研究表明，PS-MPs和PS-NPs能在24-72小时内被永生化近端肾小管上皮细胞（HK-2）和人胚肾细胞（HEK293）高效内化，导致显著的形态学改变和线粒体功能障碍。MNP暴露触发过量的ROS产生和线粒体去极化，抑制关键抗氧化酶如超氧化物歧化酶2（SOD2）和过氧化氢酶（CAT）。血红素加氧酶-1（HO-1）通路的抑制和谷胱甘肽（GSH）的耗竭进一步放大氧化损伤，导致细胞凋亡和自噬激活。线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO可减轻这些扰动。PS-MPs暴露还诱导内质网（ER）应激，激活未折叠蛋白反应标志物和促凋亡级联反应。在幼年大鼠模型中，慢性口服暴露于1 μm PS-MPs降低了体重增加和肾脏指数，升高了血清肌酐和血尿素氮，并通过上调Caspase-3、Caspase-9和Caspase-12促进细胞凋亡。
3.1.2. 炎症信号、细胞间通讯与纤维化重塑
PS-MPs激活核因子kappa-B（NF-κB）p65、肿瘤坏死因子-alpha（TNF-α）、白细胞介素-1beta（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），并通过受体相互作用蛋白激酶1/3/混合谱系激酶结构域样蛋白（RIP1/RIP3/MLKL）信号级联促进坏死性凋亡。长期暴露增加了细胞外基质（ECM）相关和纤维化相关基因的表达，以及与转化生长因子-beta1（TGF-β1）分泌和Wnt/beta-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路激活相关的肾小管上皮-间充质转化（EMT）。Klotho蛋白表达的恢复逆转了肾小管衰老并减弱了成纤维细胞活化。PS-MPs还能通过细胞外囊泡（EVs）破坏细胞间通讯，改变其货物组成，诱导ROS生成和肾成纤维细胞中的纤维化相关蛋白表达。
3.1.3. 系统性修饰因子与器官间串扰
口服暴露于PS-MPs会损害肠道屏障完整性，增加循环补体C5a，并激活肾脏C5a/C5aR通路，导致炎症和肾小球功能障碍。抗生素恢复肠道屏障或药理学抑制C5aR可有效减轻肾损伤。PS-NPs与脂多糖（LPS）共暴露通过内质网应激通路的肌醇需求酶1/X盒结合蛋白1（IRE1/XBP1）臂显著加重氧化应激和细胞凋亡。高脂饮食（HFD）会加剧PS-MP诱导的肾损伤，驱动ECM重塑、ROS相关的致癌信号传导和促纤维化的PF4+巨噬细胞的富集。
3.1.4. 肾脏蓄积、毒代动力学与人类转化证据
啮齿动物研究一致显示MNP在肾组织内的生物蓄积，伴有颗粒滞留、组织病理学损伤以及血尿素氮（BUN）、肌酐和尿酸等肾脏生物标志物升高。一项里程碑式的显微拉曼光谱研究确认了人肾组织和尿液中存在MPs，鉴定出粒径范围为1至29 μm的聚乙烯和聚苯乙烯碎片。这些观察结果提供了MPs可在人肾系统和尿液隔室中被检测到的直接证据，但并未建立它们到达肾实质或尿液的途径。特别是，此微米级粒径远大于常规肾小球滤过的尺寸阈值。后续综述提出了MNP肾脏处理的滤过-重吸收-易位框架，但这应被解释为强烈依赖于粒径。肾小球滤过屏障作为一个纳米级筛子，传统纳米颗粒滤过的总体尺寸截止点约为8-10 nm。因此，微米级颗粒不应假定能通过被动肾小球滤过进入肾小管腔。它们在肾组织中的存在可能反映了替代过程，包括与肾微血管内皮的相互作用和主动跨内皮或内吞转运途径。
3.2. 肾脏暴露于MNPs与致癌通路
慢性肾脏炎症、氧化应激和纤维化重塑是与肾细胞癌（RCC）和尿路上皮恶性肿瘤发病机制相关的既定特征。实验研究报告了MNP相关的DNA损伤、DNA修复机制改变和表观遗传标记变化，这些为研究MNP暴露与肾脏致癌作用之间的潜在关系提供了生物学合理性。然而，这种机制重叠不应被解释为MNP暴露在人类中引起肾癌的证据。NPs已被报告诱导DNA双链断裂和微核形成，并调节癌症相关转录因子和信号通路，包括c-MYC、缺氧诱导因子-1alpha（HIF-1α）、NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。目前的人类证据尤其有限，且未能证明MNP暴露与肾癌之间存在流行病学或因果关系。总之，现有证据支持一种机制假说，而非MNP暴露与肾脏恶性肿瘤之间的因果关系。
3.3. 病理生理学整合与转化意义
证据越来越多地支持MNPs通过其在肾组织内的生物蓄积引发复杂且多因素的肾毒性反应。一旦内化，MNPs启动一系列有害过程，其特征是线粒体功能障碍、氧化和内质网应激、炎症和纤维化生成。这些细胞扰动汇聚起来破坏肾脏稳态并促进可能导致慢性损伤的适应不良修复反应。肠-肾轴似乎是MNP介导的肾脏病理学中的一个主要通道。在人类肾脏中检测到MPs是一项里程碑式的发现，证实这些颗粒不仅可以到达而且可以在肾实质内持续存在。尽管如此，该领域仍面临重大的知识空白，包括MNP清除的动力学、其大小和电荷依赖性的肾脏趋向性，以及与代谢、炎症或感染合并症的协同相互作用。
4. 未来方向：从机制洞察到临床转化
从描述性毒理学推进到MNP诱导人类疾病的机制性和转化性理解需要一个综合的跨学科框架。关键优先事项是通过高分辨率分析平台标准化量化人体组织和生物体液中的MNPs。同时，纵向人群研究对于建立累积暴露、内部MNP负荷与疾病进展之间的因果关系至关重要。在分子水平上，应应用全面的多组学分析来定义暴露特异性分子特征并识别早期生物标志物。先进的实验平台如人体组织类器官、微流控器官芯片系统以及人工智能驱动的毒理基因组学管道，提供了前所未有的机会来复制人体微生理学并在受控条件下验证机制假说。
5. 结论与展望
MNPs已成为人类暴露组中具有生物活性和持久性的组成部分，能够穿越生理屏障、到达远处器官，并通过氧化、炎症和基因毒性机制破坏细胞稳态。在实验性肾脏模型中，MNP暴露与复杂的分子扰动网络相关联。几个未解决的问题目前限制了将实验结果转化为对人类肾脏风险的理解。一个中心挑战是确定颗粒特异性特性如何影响肾脏进入、细胞摄取、滞留和清除。一个额外的转化局限性是实验研究中主要使用原始的球形聚苯乙烯（PS）颗粒。实验研究中常用的暴露条件与现实世界场景之间存在显著差异。实验研究通常依赖于相对较短的暴露期、较高浓度的颗粒和定义明确的模型颗粒，而人类暴露可能是慢性的、异质的，并由复杂混合物组成。同样重要的是人类暴露证据与人类疾病证据之间的差距。在肾组织或尿液中检测到塑料颗粒表明肾脏可以接触到这些污染物，但这并不能确定颗粒负荷可预测肾功能障碍、慢性肾病（CKD）进展、纤维化或癌变。建立一个外部暴露-内部剂量-肾脏负荷-反应连续体应成为未来毒理学和流行病学研究的一个主要优先事项。
