《International Journal of Molecular Sciences》：Targeting Reactive Species Stress and Nutrient Sensing to Enhance NK-Cell Function: Mechanistic Strategies for Overcoming Pancreatic Cancer Progression and Resistance Through Supplement Therapy
胰腺导管腺癌（PDAC）仍是全球最致命的恶性肿瘤之一，其原因在于诊断延迟、转移进展迅速、深度免疫抑制以及治疗反应性有限。胰腺肿瘤微环境以严重缺氧、间质纤维增生、代谢应激和氧化失衡为特征，这些因素共同促进肿瘤进展和治疗耐药。在参与抗肿瘤防御的免疫细胞中，自然杀伤（NK）细胞通过直接细胞毒作用和细胞因子产生发挥重要作用。然而，在PDAC中，由于氧化应激、营养可利用性改变、线粒体功能障碍以及AMP活化蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路失调，NK细胞活性常受损。本综述审查了关于氧化还原生物学、营养感知、NK细胞代谢与胰腺癌进展之间相互作用的现有证据。重要的是，现有证据多来源于体外研究、动物模型或早期临床研究，且部分发现仍存在争议或不一致。需要进一步设计良好的临床试验，以确定营养干预、维生素补充以及靶向代谢和氧化还原通路的策略能否安全有效地增强PDAC患者的NK细胞功能并改善临床结局。
1. 引言
胰腺导管腺癌（PDAC）仍是最具侵袭性和治疗耐药的恶性肿瘤之一，尽管手术、化疗、放疗和靶向治疗取得进展，其预后持续不良且死亡率高。多数患者确诊时已处于晚期，因为早期疾病常无症状，即使接受手术切除的患者也常发生复发或转移进展。全身化疗仍是晚期PDAC的标准治疗，但由于内在和获得性耐药机制，治疗反应往往短暂。因此，迫切需要更好地理解PDAC进展、免疫逃逸和治疗耐药的生物学基础。
PDAC对常规治疗的耐药受肿瘤微环境（TME）的强烈影响，其特征为致密纤维增生、缺氧、代谢应激、炎症信号和深度免疫抑制。在这一不利微环境中，癌细胞发生代谢和氧化还原适应，支持肿瘤存活、转移潜能和凋亡抵抗。这些改变也损害抗肿瘤免疫应答，特别是自然杀伤（NK）细胞的活性，而NK细胞是先天免疫监视的关键介质。
PDAC进展和免疫功能障碍的重要贡献因素是涉及活性氧（ROS）、活性氮（RNS）和活性硫（RSS）的氧化还原失衡。在生理条件下，这些活性物种参与细胞信号传导和免疫调节。然而，PDAC TME中ROS、RNS和RSS的持续升高可破坏氧化还原稳态，促进DNA、蛋白质和脂质的氧化和亚硝化损伤。ROS主要通过线粒体氧化磷酸化、NADPH氧化酶活性、炎症信号和代谢应激产生。ROS水平升高与PDAC的上皮-间质转化（EMT）、基因组不稳定性、血管生成、炎症细胞因子产生、免疫抑制和化疗耐药相关。类似地，一氧化氮（NO）等RNS可通过亚硝化反应修饰蛋白质和信号分子，从而影响血管生成、肿瘤进展和免疫调节。硫化氢（H2S）等RSS也参与TME内的氧化还原信号和代谢适应，尽管其效应高度依赖于浓度和背景。
累积证据表明，PDAC TME内持续的氧化还原应激导致NK细胞活性受损。过量的活性物种可降低NK细胞增殖、细胞因子分泌、肿瘤浸润和细胞毒性，从而削弱免疫介导的肿瘤控制。相反，通过选择性抗氧化剂或代谢干预调节氧化还原平衡，在临床前模型中显示出部分恢复NK细胞功能的潜力。然而，支持这些方法在人类PDAC中应用的证据仍有限且有时相互矛盾，强调需要谨慎解读。
与氧化还原失调并行，营养感知通路改变在PDAC进展和免疫逃逸中发挥重要作用。营养匮乏TME中的癌细胞通过涉及雷帕霉素机制靶点（mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）的通路进行代谢重编程以适应环境。mTOR信号促进合成代谢、细胞生长和存活，而AMPK在能量应激时被激活并调节分解代谢通路以维持细胞稳态。这些通路的失调支持肿瘤对缺氧、氧化应激和营养匮乏的适应，同时影响免疫细胞代谢和功能。在PDAC中，PI3K/AKT/mTOR信号的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。尽管mTOR的药理学抑制作为单药治疗临床获益有限，新兴的临床前研究表明，将代谢调节与免疫学或营养学方法结合可能增强抗肿瘤反应。
NK细胞日益被认为是PDAC抗肿瘤免疫的重要介质。与T细胞不同，NK细胞可不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）呈递而识别和清除应激或转化的细胞。然而，PDAC中NK细胞功能被免疫抑制和代谢不利的TME深度损害。转化生长因子-β（TGF-β）、缺氧、氧化应激、乳酸积累和营养匮乏等因素共同抑制NK细胞活化、增殖、细胞因子产生和细胞毒性颗粒释放。线粒体功能障碍和代谢耗竭进一步损害PDAC病灶内NK细胞的持久性和肿瘤浸润。
近期研究因此探索调节氧化还原通路和营养感知是否可改善PDAC中NK细胞功能并增强抗肿瘤免疫。微量营养素、维生素、矿物质和膳食化合物引起关注，因为一些实验模型提示它们可能影响氧化应激反应、线粒体代谢、炎症信号或NK细胞活性。然而，现有证据仍具异质性，许多发现来自体外系统、动物模型或观察性研究，而非PDAC患者的随机临床试验。此外，某些微量营养素可能根据剂量、时机、肿瘤分期和联合治疗而产生背景依赖甚至相反的效应。
因此，本综述旨在批判性地审视PDAC中氧化还原生物学、营养感知与NK细胞功能障碍之间的关系。研究人员讨论ROS、RNS、RSS、AMPK和mTOR通路如何影响PDAC胰腺TME中NK细胞的代谢、细胞毒性和肿瘤浸润。研究人员还评估了关于微量营养素和抗氧化剂干预的现有证据，重点关注机制见解、治疗局限性和PDAC管理中的转化挑战。整合NK细胞分析、氧化还原生物标志物和血液及肿瘤组织中微量营养素评估的综合方法，可能为理解PDAC中的免疫功能障碍和代谢应激提供更全面的视角。NK细胞分析可评估循环NK细胞丰度和功能状态，并在可行时评估肿瘤内NK细胞状态。使用丙二醛（MDA）、8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）和晚期糖基化终产物（AGEs）等间接标志物进行氧化还原评估可能有助于表征氧化应激，而微量营养素评估可识别与免疫和抗氧化功能相关的营养素缺乏或改变。由于PDAC微环境中氧化还原失衡、营养可利用性和NK细胞功能障碍在生物学上相互关联，联合评估这些参数可能有助于识别营养状况、氧化应激、NK细胞功能和治疗反应之间的关系。该框架被提出作为研究和生物标志物分层策略，不应被解释为当前已验证的临床诊断算法。
2. NK细胞在PDAC先天-适应性免疫网络中的角色
尽管本综述聚焦于NK细胞，但NK细胞并非参与PDAC进展和免疫调节的唯一免疫细胞。PDAC TME包含先天性和适应性免疫群体，它们相互作用并共同影响肿瘤生长、免疫抑制和治疗反应。特别是，CD4+ T细胞、调节性T细胞（Tregs）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）参与适应性免疫应答，并可在TME内影响NK细胞活性。这些相互作用强调，NK细胞功能障碍应被视为更广泛免疫网络的一部分，而非孤立过程。
其他先天免疫细胞，特别是巨噬细胞和中性粒细胞，也促进PDAC TME的免疫抑制和代谢应激状态。与肿瘤细胞和其他基质成分一起，这些细胞可影响炎症信号、氧化应激、营养可利用性和影响免疫细胞功能的代谢条件。这些相互作用可能进一步加剧NK细胞代谢耗竭和功能受损的环境。
本综述聚焦NK细胞并非暗示NK细胞比T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞或其他免疫群体在PDAC肿瘤微环境中更重要。相反，选择NK细胞作为主要免疫细胞焦点是因为其抗肿瘤活性密切依赖于代谢适应性、线粒体功能、氧化还原稳态和营养可利用性。NK细胞的细胞毒性、细胞因子产生、增殖和肿瘤浸润对PDAC微环境中的代谢和氧化还原紊乱敏感。这使得NK细胞成为检查营养应激、活性物种、代谢信号和免疫功能障碍之间相互作用的有效细胞框架。T细胞和中性粒细胞也关键参与PDAC免疫调节，但其生物学涵盖超出本综述特定范围的其他机制。因此，NK细胞在此被用作聚焦模型，而非独特优越或更易临床获取的免疫细胞群体。
3. PDAC中NK细胞的氧化还原和代谢调节
3.1. 氧化还原介质
在PDAC中，ROS、RNS和RSS通过相互关联的氧化还原信号通路促进肿瘤进展、免疫逃逸、转移和治疗耐药。ROS激活参与增殖、存活、血管生成和EMT的致癌通路，而RNS特别是NO影响血管生成、炎症信号和免疫调节。RSS包括H2S也参与TME内的氧化还原调节和代谢适应，并可能根据其浓度和细胞背景发挥促肿瘤或抗肿瘤效应。这些通路并非独立；相反，ROS、RNS、RSS和营养感知通路在PDAC TME内相互作用，影响肿瘤细胞适应和NK细胞功能。ROS、RNS和RSS与营养感知通路和免疫细胞代谢相互作用，形成促进肿瘤存活同时抑制PDAC中NK细胞活性的复杂网络。重要的是，ROS、RNS和RSS不应被视为孤立通路。这些活性物种可相互反应并与包括AMPK和mTOR在内的营养感知通路相互作用，从而将氧化还原失衡与代谢适应和免疫功能障碍联系起来。在PDAC肿瘤微环境中，这一相互关联的网络可能同时支持肿瘤细胞存活并抑制NK细胞代谢适应性和细胞毒功能。ROS作为线粒体代谢和炎症信号的副产物产生，其在PDAC细胞中的产生常因代谢重编程和缺氧应激而升高。ROS水平增加激活NF-κB和HIF-1α等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、血管生成、转移潜力和凋亡抵抗。尽管生理条件下中等水平的ROS可能有助于免疫激活，但PDAC TME内持续的氧化应激抑制抗肿瘤免疫并导致治疗耐药。
RNS在PDAC生物学中也发挥重要作用。一氧化氮和相关氮中间体可通过亚硝化反应修饰蛋白质、脂质和DNA，从而改变参与肿瘤存活和免疫调节的信号通路。NO通过激活肿瘤相关血管系统中的内皮型一氧化氮合酶参与血管生成和转移进展。此外，RNS可能通过促进存活信号和降低对吉西他滨等细胞毒性药物的敏感性而促进化疗耐药。
RSS日益被认为是氧化还原信号和癌症代谢的重要调节因子。在PDAC中，H2S主要由胱硫醚γ-裂解酶和胱硫醚β-合酶产生。低浓度H2S可能支持肿瘤生长、线粒体功能和细胞生物能量学，而过量积累可诱导氧化损伤和细胞死亡。RSS还通过调节炎症通路和巨噬细胞极化影响TME内的免疫调节。重要的是，ROS、RNS和RSS广泛相互作用，形成影响PDAC中肿瘤行为、免疫抑制和治疗反应的复杂氧化还原网络。
3.2. PDAC TME中的氧化还原效应
PDAC TME以缺氧、慢性炎症、代谢应激和过量活性物种产生为特征，所有这些都导致持续的氧化还原失衡。当活性物种的产生超过细胞抗氧化能力时发生氧化应激，导致DNA、蛋白质、脂质和线粒体结构损伤。相比之下，氧化还原信号是指活性物种作为信号分子调节细胞适应、增殖、代谢和免疫反应的生理性使用。
在PDAC内，持续的氧化应激促进基因组不稳定性、炎症细胞因子产生、血管生成、上皮-间质转化以及对化疗和放疗的耐药。NF-κB、HIF-1α、Keap1/Nrf2和STAT3等氧化还原敏感信号通路的激活进一步支持肿瘤存活和对不利代谢条件的适应。缺氧和营养匮乏的TME也刺激代谢重编程，使PDAC细胞能够耐受氧化应激并逃避凋亡。
氧化还原失调显著影响TME内的免疫细胞功能。过量的ROS和RNS损害NK细胞活化、增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。氧化应激还可降低NKG2D等活化受体的表达，同时破坏穿孔素和颗粒酶介导的肿瘤杀伤。因此，持续的氧化还原应激不仅促进PDAC进展，还导致免疫逃逸和对免疫治疗反应性降低。
3.3. 代谢信号
营养感知通路在PDAC进展和免疫细胞功能中均发挥关键作用。TME内的癌细胞暴露于缺氧、营养匮乏和代谢应激，需要促进在不利条件下存活的适应机制。代谢适应的最重要调节因子包括mTOR和AMPK，它们根据细胞营养和能量可用性协调合成代谢和分解代谢反应。营养感知通路的失调不仅支持肿瘤适应，还通过涉及PI3K–AKT–mTOR、AMPK和HIF-1α的相互关联信号网络深刻影响NK细胞代谢和效应功能。
mTOR作为中央营养传感器调节细胞生长、蛋白质合成、脂质代谢、自噬和免疫应答。PI3K/AKT/mTOR通路的持续激活在PDAC中常见，并促进肿瘤进展、代谢适应和治疗耐药。尽管雷帕霉素、依维莫司和替西罗莫司等mTOR抑制剂在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，但PDAC中的临床反应通常有限，原因是补偿性信号和适应性耐药机制。
在NK细胞中，mTOR信号对细胞成熟、代谢适应性、细胞因子产生和细胞毒活性至关重要。mTORC1或mTORC2的实验性破坏损害NK细胞发育并降低抗肿瘤功能。因此，PDAC TME内过度的代谢应激可能部分通过mTOR依赖性信号通路的失调损害NK细胞活性。
AMPK作为细胞能量传感器，在代谢应激和ATP耗竭时被激活。与mTOR相反，AMPK促进恢复能量稳态的分解代谢通路，同时抑制消耗能量的合成代谢过程。尽管AMPK最初主要被视为肿瘤抑制因子，近期证据表明癌细胞也可能利用AMPK信号在营养受限条件下存活。在免疫细胞中，AMPK有助于线粒体维持、氧化代谢和对代谢应激的适应。
新兴证据表明，AMPK信号可能有助于在代谢不利的PDAC TME中保持NK细胞功能。AMPK激活与改善NK细胞存活、代谢适应、细胞因子产生和肿瘤浸润相关。因此，调节AMPK和mTOR通路代表增强PDAC中NK细胞介导抗肿瘤免疫的潜在策略，尽管临床验证仍有限。
3.4. PDAC中的线粒体功能障碍与NK细胞耗竭
线粒体完整性对NK细胞代谢、持久性和细胞毒功能至关重要。NK细胞需要有效的线粒体活性来支持ATP产生、细胞因子分泌以及穿孔素和颗粒酶B等细胞毒性颗粒的释放。然而，代谢不利的PDAC TME使NK细胞暴露于慢性缺氧、氧化应激、营养匮乏和乳酸积累，所有这些都导致线粒体功能障碍和代谢耗竭。
持续暴露于氧化应激可损害NK细胞的线粒体呼吸并增加细胞内ROS积累，导致增殖减少和抗肿瘤活性降低。代谢耗竭也改变参与细胞因子产生和肿瘤识别的NK细胞信号通路。线粒体适应性降低与IFN-γ分泌受损、细胞毒性颗粒释放缺陷和肿瘤浸润减少相关。这些效应与营养感知通路和氧化还原稳态的改变密切相关，这些通路共同调节NK细胞代谢、存活和细胞毒性。
除氧化还原应激外，TME内葡萄糖、氨基酸和脂质的竞争进一步损害NK细胞代谢。PDAC细胞通过有氧糖酵解和改变的脂质代谢消耗大量营养，创造限制NK细胞功能的营养贫乏环境。乳酸积累和酸性pH进一步抑制NK细胞细胞毒性并促进免疫逃逸。
近期研究表明，靶向线粒体功能障碍和代谢耗竭可能改善PDAC中NK细胞的持久性和抗肿瘤活性。旨在恢复氧化还原平衡、增强线粒体适应性或调节AMPK/mTOR信号的策略因此正被研究作为NK细胞免疫治疗的潜在辅助手段。
4. PDAC中的微量营养素–NK细胞相互作用
微量营养素包括维生素和矿物质，是维持正常身体功能所必需的小量物质。本节探讨微量营养素如何与氧化还原应激和营养感知相互作用，以及它们如何通过NK细胞功能的增殖、细胞毒性和肿瘤浸润三重抑制影响肿瘤进展和耐药。这一讨论也强调了未来机制研究阐明这些关系的重大潜力。
4.1. 维生素
维生素是人体无法以足够量合成因此必须通过饮食获得的必需微量营养素。脂溶性维生素（A、D、E、K）对包括免疫在内的许多不同过程至关重要。所有其他维生素均为水溶性。
4.1.1. 维生素A
维生素A一词涵盖一组脂溶性化合物，包括视黄醇、视黄醛、视黄酸（RA）和类胡萝卜素。维生素A存在于肝脏、鱼油和乳制品等食物中，在细胞生长、分化和免疫调节中发挥重要作用。其活性代谢物RA通过视黄酸受体（RARs）和维甲酸X受体（RXRs）调节细胞分化、凋亡和发育。类视黄醇因此因其潜在的抗癌和免疫调节作用而受到广泛关注。
多项研究表明维生素A及其衍生物可能通过氧化还原调节、营养感知和免疫调节影响肿瘤进展和NK细胞功能。维生素A调节包括NK细胞在内的免疫细胞中的ROS产生，帮助维持氧化还原平衡并支持NK细胞细胞毒性。RA还调节一氧化氮合酶活性，可能影响参与免疫激活和肿瘤监视的RNS相关信号通路。鉴于硫化氢和其他活性硫物种在炎症和免疫信号中的既定作用，RA介导的细胞氧化还原代谢变化可能潜在地与RSS依赖性通路相交；然而，直接将RA与免疫细胞中胱硫醚γ-裂解酶等H2S产生酶联系起来的证据仍有限。
维生素A还与参与肿瘤进展的营养感知通路相关。一项临床前研究表明，全反式维甲酸（ATRA）降低了癌症干细胞特征，包括增殖和迁移，特别是与mTOR抑制剂联合使用时。这些发现提示维生素A衍生物可能同时影响癌细胞中的氧化还原信号和代谢适应。
多项实验研究支持维生素A对NK细胞的免疫调节作用。口服β-胡萝卜素补充已被证明可增强人类受试者的NK细胞细胞毒性，而其他研究报告β-胡萝卜素补充后NK相关淋巴样细胞频率增加。维生素A缺乏与NK细胞活性降低和IFN-γ产生减少相关，而RA增强NK细胞功能和活化。在乳腺癌小鼠模型中，ATRA与冷冻热疗联合通过调节髓源性抑制细胞改善了存活并增强了NK细胞反应。此外，藏红花和天然类胡萝卜素在多个实验模型中显示出抗肿瘤作用。
维生素A也已在PDAC中进行了专门研究。一项涉及11项研究、2705例病例的荟萃分析报告，较高的膳食维生素A摄入与PDAC风险降低相关（RR = 0.839，95% CI：0.712–0.988）。RA已被证明通过多种机制调节PDAC进展，包括调节细胞内信号通路、减少肿瘤细胞粘附和迁移以及抑制癌症相关成纤维细胞活化。临床前研究表明RA可能有助于限制PDAC TME内的转移和肿瘤进展。临床研究显示出温和但多变的发现。一项将RA与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合的I期研究在一些患者中显示出延长的疾病稳定，ATRA也已在PDAC治疗中与吉西他滨/白蛋白紫杉醇化疗联合重新定位使用。然而，其他临床研究未显示反应率的实质性改善。
尽管有这些有前景的发现，关于癌症中维生素A补充的证据仍不一致。尽管类视黄醇正被研究用于癌症预防和治疗，但高剂量β-胡萝卜素补充与肺癌风险增加相关，特别是在吸烟者中。包括α-生育酚β-胡萝卜素（ATBC）癌症预防研究和β-胡萝卜素与视黄醇疗效试验（CARET）在内的大型随机对照试验报告，接受β-胡萝卜素和棕榈酸视黄酯补充的吸烟者和石棉暴露者中肺癌发病率和死亡率增加。这些发现强调了在考虑维生素A补充时剂量选择、患者分层和临床背景的重要性。
总体而言，维生素A及其衍生物似乎影响NK细胞活性、氧化还原信号和参与PDAC进展的营养感知通路。然而，现有证据多为临床前或观察性，仍缺乏PDAC特异性的随机临床试验。需要进一步的机制和转化研究来阐明基于维生素A的策略在PDAC中的治疗潜力、安全性和临床适用性。
4.1.2. 维生素D
维生素D是一种脂溶性微量营养素，包括麦角钙化醇（D2）和胆钙化醇（D3），两者对钙稳态、骨代谢和免疫调节至关重要。维生素D通过阳光照射在皮肤中合成，也从脂肪鱼、蛋黄和强化乳制品等膳食来源获得。其活性代谢物骨化三醇（1,25-二羟基维生素D；1,25D）调节钙和磷酸盐平衡，同时影响细胞分化、增殖、凋亡和免疫应答。观察性研究将低维生素D水平与癌症风险增加相关联，而随机试验提示维生素D补充可能降低癌症死亡率而非癌症发病率。在一项涉及25,871名参与者的随机试验的二次分析中，维生素D3补充降低了无基线癌症成人中晚期癌症的风险，特别是在体重指数正常的个体中。这些发现提示维生素D可能影响肿瘤进展和治疗耐药而非仅癌症起始。
维生素D在NK细胞生物学和免疫调节方面的作用日益受到研究。多项研究表明1,25D可增强NK细胞细胞毒性并增加NKp30、NKp44和NKG2D等活化受体，同时促进参与肿瘤细胞杀伤的细胞毒性介质表达。实验研究进一步证明，膳食维生素D补充增强了正常体重小鼠的NK细胞细胞毒性，可能通过调节脾脏NK细胞群体实现。维生素D也被证明可改善NK细胞介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。然而，维生素D的免疫学效应仍存在争议，因为其他研究报告维生素D暴露后NK细胞活性降低、CD69表达降低以及IFN-γ和TNF-α等细胞因子产生减少。这些相互矛盾的发现表明维生素D介导的免疫调节可能具有背景依赖性，并受剂量、免疫状态和TME等因素影响。
除免疫调节外，维生素D还促进氧化还原稳态和氧化应激调节。1,25D通过支持线粒体功能和减少细胞内氧化应激发挥抗氧化作用。充足的维生素D水平可能有助于减少全身炎症和DNA、蛋白质及脂质的氧化损伤。维生素D还调节涉及Toll样受体（TLRs）和IFN-γ信号的炎症通路，从而限制过量ROS产生并保护NK细胞免受氧化功能障碍。有趣的是，Ravid等人证明骨化三醇通过选择性增加肿瘤细胞内的ROS产生来增强免疫介质和抗癌剂的抗肿瘤作用。这些发现提示维生素D可能有助于维持支持NK细胞功能的平衡氧化还原状态，同时使肿瘤细胞对氧化损伤敏感。
维生素D还可能影响与癌症代谢和免疫调节相关的营养感知通路。一项研究表明1,25D通过DNA损伤诱导转录本4（DDIT4/REDD1）（一种mTORC1抑制剂）调节mTOR通路，从而影响细胞生长和代谢适应。另一项研究报告维生素D3通过激活p53/AMPK/mTOR信号通路促进胃癌细胞的自噬和凋亡。由于AMPK和mTOR是NK细胞代谢和肿瘤适应的主要调节因子，这些发现提示维生素D可能通过代谢重编程间接影响NK细胞功能。
多项临床前和临床研究探索了维生素D在PDAC中的作用。包括MART-10和1-α,25(OH)2D3在内的维生素D类似物已证明通过调节细胞周期进程、凋亡、AMPK激活以及抑制PI3K/Akt信号和EMT发挥抗增殖和抗转移作用。临床前研究表明将维生素D类似物与AMPK激活联合可能进一步抑制PDAC进展。流行病学研究也表明低维生素D水平可能与PDAC风险增加相关，尽管发现仍不一致。评估维生素D类似物在PDAC中作用的临床研究产生了混合结果，一些试验报告无进展生存期适度改善但客观反应有限。
总体而言，维生素D似乎影响NK细胞活性、氧化还原平衡和与PDAC进展及免疫耐药相关的营养感知通路。然而，尽管机制和临床前发现令人鼓舞，维生素D补充或类似物治疗在PDAC中的临床疗效仍不确定。研究设计、患者特征、给药方案和治疗时长的异质性导致了不一致的临床结果，使得难以确定维生素D在该情况下的精确治疗价值。更好地理解最可能获益的背景和患者群体可能有助于指导未来的临床应用。
4.1.3. 维生素E
维生素E是另一种脂溶性维生素，包含八种天然形式，包括生育酚和生育三烯酚的α、β、δ和γ异构体。α-生育酚长期被视为膳食补充剂中维生素E的主要形式，因为其在组织中含量较高且比其他形式维生素E具有更高效力。然而，γ-生育酚已显示出显著的中和活性氮物种和抑制环氧合酶的能力，产生比α-生育酚更强的抗炎和抗癌作用。
维生素E作为强效抗氧化剂，通过中和ROS并保护细胞膜免受氧化损伤发挥作用。Sandhu等人表明膳食维生素E降低了肿瘤细胞中的突变频率，提示对遗传损伤和NO诱导应激的保护作用。除氧化还原调节外，维生素E琥珀酸酯（VES）已被证明通过AMPK激活和mTOR抑制激活癌细胞中的自噬。
涉及小鼠和体外人类NK细胞系统的研究表明维生素E可增强NK细胞活性。在小鼠中，α-生育酚补充显著增加了NK细胞细胞毒性，而生育三烯酚在较低浓度下达到类似效果。维生素E还与IFN-γ产生增加和免疫功能障碍条件下NK细胞功能恢复相关。
1982年，α-生育酚琥珀酸酯（alpha-TS）被确定为最有效的维生素E形式之一，可诱导癌细胞分化、抑制增殖和促进凋亡。基于现有文献，维生素E特别是γ-和δ-生育酚及生育三烯酚可能具有癌症预防和抗癌特性。
一项结直肠癌患者的初步临床研究提示维生素E补充可增强NK细胞功能，并可能作为癌症免疫治疗的辅助手段具有潜力。实验研究进一步证明生育三烯酚抑制NF-κB信号、诱导凋亡并通过线粒体和caspase依赖性通路抑制肿瘤生长。
尽管机制和临床前发现令人鼓舞，临床证据仍不一致。虽然适度的膳食摄入可能提供保护作用，但多项随机对照试验报告了高剂量补充的不良结局。值得注意的是，硒和维生素E癌症预防试验（SELECT）证明，健康男性中高剂量α-生育酚补充增加了前列腺癌风险，且未显示总体癌症预防获益。这些发现强调了避免过量补充的重要性，并支持主要通过膳食来源获取维生素E。
维生素E特别是生育三烯酚异构体，通过抑制NF-κB信号、诱导凋亡、调节细胞周期进程以及调节Ras–Raf–MEK–ERK信号通路，在PDAC中显示出有前景的抗肿瘤活性。在生育三烯酚中，δ-和γ-生育三烯酚在体外和体内对PDAC细胞生长显示出最强的抑制作用，δ-生育三烯酚还增强了对吉西他滨化疗的敏感性。
尽管这些发现令人鼓舞，但现有证据多为临床前。PDAC中的临床研究仍有限，维生素E补充在PDAC患者中的治疗功效、最佳剂量和长期安全性仍不清楚。
4.1.4. 维生素K
维生素K（VK）是本综述讨论的最后一种脂溶性维生素，对血液凝固、骨骼健康和心血管功能至关重要。黑莓、蓝莓、猕猴桃、绿叶蔬菜和谷物是VK的丰富来源。它主要以VK-1（叶绿醌）形式存在，来源于绿叶蔬菜，以及VK-2（甲萘醌）形式，来源于动物产品和发酵食品。新兴证据表明VK特别是VK-2也可能通过调节凋亡、氧化应激、炎症和细胞分化发挥抗癌作用。
VK通过涉及c-myc和c-fos调节、Bcl-2和p21通路调节以及血管生成抑制的机制抑制癌细胞增殖。这些通路也与NK细胞存活和活化密切相关。细胞衰老通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展，而NK细胞参与清除衰老和恶性细胞。VK可能有助于在衰老过程中保持NK细胞活性和免疫监视。
Textor等人证明c-Myc或N-Myc表达的减少降低了肿瘤细胞上的B7-H6水平，从而削弱黑色素瘤、PDAC和神经母细胞瘤模型中NKp30介导的NK细胞活化。此外，Bcl-2、c-fos和p21等基因对NK细胞存活、活化和增殖很重要，VK可能通过调节细胞内信号支持这些通路。
VK还影响氧化应激和代谢信号。一项研究表明VK-2通过ROS产生和c-Jun N末端激酶（JNK）及p38 MAPK信号通路的激活诱导膀胱癌细胞凋亡。此外，VK-2已被证明在代谢应激期间通过AMPK激活诱导自噬性细胞死亡。
临床前研究表明VK可能通过调节凋亡和应激相关信号通路作为潜在的辅助抗癌治疗。VK-1、VK-2和VK-3均已被证明通过涉及ROS产生、细胞内钙信号以及Ras–Raf–MEK–ERK和JNK MAPK通路调节的caspase依赖性机制诱导PDAC细胞凋亡。
VK-1与索拉非尼联合治疗通过抑制磷酸化MEK/ERK信号同时激活JNK/c-Jun/FasL外源性凋亡通路，增强了PANC-1、PL-5和MIA PaCa-2细胞的凋亡。甲萘醌（VK-3）也快速激活PDAC细胞中的caspase-3和PARP裂解，ROS依赖性ERK激活促进癌细胞敏化。由于NK细胞在细胞毒性颗粒释放期间也利用ROS依赖性ERK信号，这些发现提出了VK介导的氧化还原调节可能间接影响NK细胞活性的可能性。
尽管机制和临床前发现令人鼓舞，仍存在重要局限性。过量的ROS产生可能损害NK细胞功能并导致免疫抑制，突出了癌症治疗中氧化还原调节的复杂性。此外，VK-3是合成性的，产生大量氧化应激，并与肝毒性相关；因此，在许多国家未被批准用于人类。
评估癌症患者VK补充的临床证据仍极为有限。此外，PDAC常与高凝状态和血栓栓塞并发症相关，许多患者需要抗凝治疗。这引发了关于PDAC患者VK补充的重要安全性考虑，并强调了临床谨慎的必要性。
VK通过调节凋亡、氧化应激和代谢信号通路在PDAC中显示出有前景的临床前活性。其调节ERK、JNK和AMPK信号的能力可能影响PDAC TME中的肿瘤细胞存活和NK细胞功能。然而，现有证据几乎完全限于临床前和机制研究。
目前，尚无专门评估PDAC患者VK补充的临床试验。因此，在VK可被推荐用于PDAC常规临床使用之前，需要额外的转化和临床研究来确定其治疗功效、安全性、最佳剂量以及血栓形成的潜在风险，特别是在抗凝治疗的背景下。
4.1.5. 维生素B
B族维生素是一组八种水溶性维生素，对能量代谢、DNA合成、神经功能以及维持健康的血液和免疫细胞至关重要。该组包括维生素B1（硫胺素）、B2（核黄素）、B3（烟酸）、B5（泛酸）、B6（吡哆醇）、B7（生物素）、B9（叶酸）和B12（钴胺素），可从全谷物、肉类、乳制品、豆类、鸡蛋、叶菜、坚果和种子等多种食物中获得。
近期证据表明B族维生素在调节免疫细胞代谢和NK细胞活性中发挥重要作用。维生素B12缺乏与老年大鼠NK细胞活性降低相关，而B12补充促进NK细胞扩增并改善细胞毒性。B3已被报告通过增加CD62L表达增强NK细胞募集，而B7缺乏降低了克罗恩病患者的NK细胞细胞毒性。相反，过量叶酸摄入降低了老年小鼠的NK细胞细胞毒性，强调了平衡维生素摄入的重要性。
B族维生素还参与氧化还原调节和DNA保护。叶酸和维生素B12补充已被证明可减少实验性癌症模型中的ROS积累和DNA损伤，而叶酸缺乏可能促进氧化应激和肿瘤进展。此外，硫胺素及其衍生物苯磷硫胺在临床前研究中减少了氧化应激和NF-κB驱动的炎症。
多项研究表明B族维生素可能通过影响免疫、氧化应激和代谢信号通路影响癌症进展。一项荟萃分析报告低叶酸摄入与MTHFR C677T多态性结合与乳腺癌风险增加相关。临床研究也确定维生素B12作为维持NK细胞细胞毒性的免疫调节剂。
Ayuk和Abrahamse证明光动力疗法（PDT）可利用维生素B12相关光敏剂，部分通过抑制mTOR信号抑制癌症生长。PDAC TME内的营养竞争也可能影响维生素B代谢和免疫细胞功能。实验证据表明PDAC细胞对吡哆醇的高需求损害NK细胞活性，而维生素B6补充与肿瘤B6代谢抑制相结合改善了PDAC模型中的NK细胞功能并减少了肿瘤生长。
两项临床研究评估了亚叶酸（甲酰四氢叶酸）在PDAC治疗中的作用。在吉西他滨难治性晚期PDAC中，口服亚叶酸加入S-1化疗改善了无进展生存期和疾病控制率。类似地，一项II期FOLFIRINOX研究显示出令人鼓舞的反应率和生存结局，尽管观察到显著的血液学毒性。
尽管发现令人鼓舞，B族维生素在癌症中的作用仍复杂且有时相互矛盾。缺乏和过量摄入都可能对免疫调节和肿瘤生物学产生不利影响。虽然叶酸对核苷酸合成和免疫细胞代谢至关重要，但叶酸通路对肿瘤细胞增殖也至关重要。过量的未代谢叶酸可能损害NK细胞活性并在某些条件下可能支持肿瘤生长。
重要的是，FOLFIRINOX中使用的亚叶酸并非主要作为营养补充剂，而是作为药理学调节剂，增强5-氟尿嘧啶介导的胸苷酸合酶抑制。因此，其治疗作用与常规叶酸补充有本质区别。
新兴证据表明B族维生素可能通过调节氧化应激、NK细胞代谢和AMPK及mTOR等营养感知通路影响PDAC进展。临床前发现支持在PDAC中靶向维生素B通路的潜在免疫代谢益处，特别是通过调节NK细胞功能和肿瘤代谢。
然而，临床证据仍有限，且大多数现有研究将B族维生素衍生物评估为化疗方案的组成部分，而非直接的免疫营养干预。需要进一步研究以阐明最佳剂量、机制效应、安全性以及PDAC治疗中营养补充与药理学调节之间的区别。
4.1.6. 维生素C
维生素C（抗坏血酸）是水溶性维生素组的另一成员，在胶原蛋白合成、免疫功能、铁吸收和针对自由基的抗氧化保护中发挥重要作用。与大多数动物不同，人类无法内源性产生维生素C，使膳食摄入至关重要。它在新鲜水果和蔬菜中含量丰富，特别是橙子、柠檬和葡萄柚等柑橘类水果，以及猕猴桃、草莓、甜椒、西兰花、抱子甘蓝和西红柿。定期摄入维生素C对支持组织修复、伤口愈合和整体细胞健康很重要。
维生素C在癌症预防、进展和治疗中发挥重要作用，既因其一般健康益处，也因其在高剂量时作为促氧化剂的能力。抗坏血酸已被报告作为佐剂，通过产生ROS和诱导铁死亡增强放疗、化疗、免疫治疗和放化疗的抗肿瘤作用。
维生素C还增强NK细胞活性并支持免疫功能。抗坏血酸在培养系统中刺激NK细胞增殖，使其有益于基于NK细胞的治疗。一项临床前研究表明低剂量维生素C促进杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）启动子的去甲基化并增强KIR表达，指示NK细胞成熟。高剂量维生素C已被证明可增加小鼠模型中活化NK细胞的穿孔素和颗粒酶B分泌。
维生素C通过促进十-十一易位（TET）酶的活性增强细胞因子表达，TET酶修饰DNA甲基化并调节免疫相关基因表达，包括NK细胞功能。这有助于激活IFN-γ/JAK2/STAT1信号通路，增加肿瘤浸润淋巴细胞并改善免疫治疗反应。
维生素C还影响氧化应激和营养感知通路。在药理学浓度下，它选择性地在肿瘤细胞中产生过氧化氢，引起氧化应激和ATP耗竭，同时不损伤正常细胞。另一项研究表明药理学维生素C通过FBXW7和HMOX1信号介导的ROS依赖性Rictor降解抑制mTOR通路，Rictor是mTORC2的关键支架组分，从而诱导自噬并抑制肿瘤生长。
自1980年以来，维生素C对NK细胞活性的影响已被研究。早期研究报告抗坏血酸以剂量和时间依赖性方式抑制NK细胞活性，而后期研究发现口服补充通过蛋白激酶C激活增加NK细胞细胞毒性。更近期的研究证实了其在NK细胞成熟、增强细胞毒性中的作用，以及与红参联合在H1N1感染期间增加NK细胞活性。
PDAC临床前研究表明静脉注射维生素C降低PDAC细胞存活、抑制肿瘤生长并增强化疗功效。维生素C还诱导自噬并干扰糖酵解和DNA修复通路，促进肿瘤细胞破坏。
将高剂量静脉注射维生素C与吉西他滨等化疗药物联合的临床试验显示出令人鼓舞的结果，包括部分患者的肿瘤缩小和体能状态改善。一项23项临床试验的综述发现，静脉注射维生素C（≥15 g）改善了生活质量并增强了与化疗或放疗联合时的抗肿瘤反应，特别是在晚期PDAC、乳腺癌和卵巢癌中。
一项随机试验提出，在转移性PDAC中将高剂量静脉注射维生素C加入吉西他滨和白蛋白紫杉醇可能改善存活。一项I/IIa期研究进一步证明静脉注射维生素C是安全的，不干扰吉西他滨，并可能以低毒性延长存活。
然而，尽管有这些有前景的发现，维生素C不被认为是治愈性的，仍需要更大规模的随机研究来确认最佳剂量、长期安全性和存活获益。
尽管维生素C水平的正常化似乎支持NK细胞活性，但在某些情况下过量剂量可能抑制NK细胞功能。早期实验研究显示抗坏血酸对NK细胞细胞毒性的抑制作用，而后期研究证明免疫增强特性。这些相互矛盾的发现提示维生素C的免疫学效应可能取决于TME内的
