《International Journal of Molecular Sciences》：The Role of Metals and Trace Elements in the Pathogenesis of Osteoarthritis and Other Rheumatic Diseases
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）及其他风湿性疾病是全球范围内导致慢性疼痛、残疾及生活质量下降的主要原因之一。越来越多的证据表明，金属稳态的紊乱通过影响氧化应激、免疫调节、软骨代谢、骨重塑及细胞外基质降解，参与上述疾病的发病机制。本综述总结了关于必需金属及微量元素（包括锌、铁、铜、镁、硒和锰）以及有毒金属（如镉、铅、汞和砷）的现有知识，重点阐述其在骨关节炎发生与发展中的作用。其他风湿性疾病仅作简要讨论，以提供比较视角。特别关注金属介导病理改变的分子机制，包括氧化应激、铁死亡（ferroptosis）、线粒体功能障碍、细胞内信号通路激活及炎症小体活化。此外，还讨论了金属相关生物标志物、金属组学（metalomics）及以恢复金属稳态为目标的干预措施在诊断和治疗方面的潜力。进一步地，本文还强调了现有研究的局限性及新兴研究方向，包括单细胞技术、空间转录组学、多组学方法及个体化医学。更深入地理解金属稳态，可能有助于识别新的生物标志物和治疗靶点，最终为骨关节炎及其他风湿性疾病提供更精准的诊断和个体化治疗策略。
1. 引言
风湿性疾病因其高患病率、慢性病程以及对身体功能与患者生活质量的显著影响，构成重大公共卫生问题。其中最重要的疾病类型包括骨关节炎（Osteoarthritis, OA）、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）、强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis, AS）、痛风及系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）。其中，骨关节炎具有尤为重要的临床意义，因其是最常见的关节疾病，也是成人和老年人慢性疼痛及残疾的主要原因之一。
风湿性疾病的发病机制是多因素的，涉及炎症过程、免疫失调、氧化应激、软骨降解及骨重塑之间的相互作用。当代对OA的认识已超越其作为纯粹机械性和退行性疾病的传统观点，强调软骨细胞、滑膜组织、软骨下骨及多种炎症介质在结构性关节损伤发展中的积极参与。同样，在RA、AS、痛风及SLE中，慢性炎症促进进行性组织破坏、关节稳态失调及疾病过程的持续。
过去十年中，越来越多的证据提示金属与微量元素稳态的紊乱在风湿性疾病发病机制中发挥重要作用。锌、铜、硒、锰、镁和铁等微量元素是多种参与细胞代谢、免疫调节、氧化还原平衡维持及细胞外基质合成的酶的关键辅助因子。其浓度的改变可能影响促炎细胞因子的表达、免疫细胞活性、软骨与骨代谢以及关节内退行性过程的进展。
金属在氧化应激调控中的作用受到特别关注，氧化应激被认为是风湿性疾病组织损伤的关键机制之一。活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的过度产生会放大炎症反应，损伤脂质、蛋白质和DNA，并激活参与软骨降解和骨重塑的信号通路。微量元素是超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等主要抗氧化酶的重要辅助因子；因此，这些元素的缺乏和过量均可能损害抗氧化防御机制并影响疾病进展。
金属在风湿性疾病中的意义不仅限于其生理功能。越来越多的实验和临床研究表明，特定微量元素（尤其是锌和铜）浓度的改变与类风湿关节炎的炎症活动及促炎细胞因子水平相关。同时，有毒金属（包括镉、铅、汞和砷）的有害作用日益受到关注，这些金属可能增强氧化应激、损害免疫功能并促进慢性炎症，从而促进风湿性疾病的发生或加重。
尽管现有证据主要涉及骨关节炎，但越来越多的数据表明，金属稳态紊乱在其他炎症性和自身免疫性风湿性疾病中也发挥重要作用。与氧化应激、免疫失调及软骨和骨代谢异常相关的机制是许多上述疾病共有的致病途径。
本综述的主要目的是总结关于金属和微量元素在骨关节炎发病机制中作用的现有知识，特别强调金属稳态失调与软骨退变及疾病进展之间的分子机制。其他风湿性疾病仅作简要讨论，以提供比较视角并区分OA特异性机制与风湿性疾病中普遍存在的金属和微量元素稳态改变。特别关注氧化应激、调节性细胞死亡、线粒体功能障碍、炎症信号传导、骨重塑、软骨降解以及金属稳态紊乱的潜在诊断和治疗意义。
2. 人体内的金属稳态
金属稳态是正常生理功能的基本机制之一，确保代谢平衡、组织完整性和免疫反应的适当调节。具有生物活性的金属和微量元素，包括铁、锌、铜、锰和硒，因参与众多酶促、氧化还原和信号传导过程而尤为重要。其浓度在肠道吸收、转运、储存和排泄水平受到严格调控，这些调控机制的紊乱可能导致组织内金属的功能性缺乏或毒性蓄积。
2.1 调控机制
金属稳态的关键组成部分之一是负责金属离子摄取、细胞内转运和外排的膜转运蛋白网络。在铁代谢中，转铁蛋白受体、铁转运蛋白（ferroportin）和铁调素（hepcidin）——一种被认为是全身铁稳态主要调节因子的肽类激素——发挥核心作用。铁调素与铁转运蛋白结合，促进其内化和降解，从而限制肠细胞、巨噬细胞和肝细胞向循环中释放铁。锌和铜的特异性转运蛋白也已被鉴定，它们调控细胞质和细胞器中的细胞内浓度，从而确保众多酶、信号通路和细胞存活机制的正常活性。其他具有生物活性的金属（包括锰）也已有类似的调控系统被描述，其细胞内稳态通过特定膜转运蛋白的协调活动得以维持。
金属硫蛋白（metallothioneins）构成金属稳态的另一个重要保护性组分。这些低分子量、富含半胱氨酸的蛋白质对锌、铜和镉离子具有高亲和力。它们在重金属解毒、微量元素生物利用度调控以及抗氧化应激保护中发挥重要作用。此外，金属硫蛋白通过控制金属离子的生物可利用性并调节锌依赖性转录因子的活性，参与炎症和免疫反应的调控。
铁蛋白（ferritin）作为主要的细胞内铁储存蛋白，在铁稳态中发挥关键作用，以生物学安全的形式维持铁。铁蛋白对铁的隔离限制了游离Fe2+离子参与Fenton反应，从而减少活性氧的产生并保护细胞免受氧化损伤。此外，铁蛋白是一种急性期蛋白，其循环浓度可能同时反映机体铁储备和炎症活动强度。
血浆中的铁转运主要由转铁蛋白（transferrin）介导，其结合三价铁（Fe3+）离子并通过与转铁蛋白受体的相互作用将其递送至细胞。该机制确保铁的受控利用，同时最大程度降低其潜在毒性。铜蓝蛋白（ceruloplasmin）是一种含铜的急性期蛋白，具有亚铁氧化酶活性，也发挥重要的调控作用。通过将亚铁（Fe2+）氧化为三价铁（Fe3+），铜蓝蛋白促进铁与转铁蛋白的结合，从而协调铁和铜的代谢，有助于维持全身金属稳态。
2.2 慢性炎症期间金属稳态的紊乱
慢性炎症诱导金属稳态的复杂紊乱，影响金属的吸收、转运、储存以及血浆和组织之间的再分布。其中特征最明确的机制之一是铁代谢失调，促炎细胞因子——特别是白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）——通过激活Janus激酶/信号转导与转录激活因子3（JAK/STAT3）信号通路增加铁调素的表达。这导致循环铁可用性降低和巨噬细胞内铁隔离增加，代表急性期反应和慢性炎症的特征性表现。
同时，其他必需金属（尤其是锌和铜）的浓度也观察到改变，血清水平常与炎症活动相关。类风湿关节炎患者持续表现出血清锌浓度降低伴铜水平升高。这些变化与急性期反应激活、促炎细胞因子产生增加及氧化应激增强有关。
金属稳态紊乱也影响骨组织，骨组织既是多种微量元素动态储存库，也是骨重塑过程中这些元素密集利用的部位。慢性炎症破坏成骨细胞和破骨细胞活性之间的平衡，从而影响骨矿化、骨吸收以及正常骨骼代谢所必需金属的局部可用性。
滑膜液中也报告了显著改变，滑膜液反映受累关节内的局部生化环境。研究表明，类风湿关节炎患者滑膜液中的铜、铁和锌浓度与血清中的不同，提示与患病关节内炎症活动相关的金属局部再分布。在骨关节炎中，滑膜液和关节组织内金属浓度的改变日益被认为是疾病发病和进展的潜在促成因素。
2.3 小结
总之，金属稳态依赖于调控金属转运、储存和解毒的严密机制，其中膜转运蛋白、金属硫蛋白、铁蛋白、转铁蛋白、铁转运蛋白、铁调素和铜蓝蛋白发挥核心作用。这些调控通路的紊乱不应仅被视为慢性炎症的后果，而应被视为通过其对氧化应激、免疫反应、软骨代谢和骨重塑的影响，积极参与风湿性疾病发病机制的因素。
3. 必需金属和微量元素在骨关节炎发病机制中的作用
必需金属在维持关节软骨、软骨下骨及参与骨关节炎（OA）发病机制的细胞的稳态中发挥关键作用。越来越多的证据表明，其稳态紊乱不仅是疾病进展的后果，而且通过调节炎症反应、氧化应激、细胞外基质代谢和软骨细胞存活，积极参与退行性关节改变的启动和进展。这些金属参与众多酶促反应、细胞外基质合成和抗氧化防御机制，而缺乏和过度蓄积均可能促进分解代谢过程并加速OA进展。
需要强调的是，循环中微量元素浓度受多种因素影响，包括年龄、性别、营养状况、地理区域、生物基质和分析方法。因此，通用参考范围不能总是直接跨研究应用，OA患者与健康对照之间的比较应在所用人群和分析方法的背景下进行解释。代表性必需金属和微量元素的参考区间总结于表1。这些值应被解释为人群和方法依赖性参考区间，而非疾病特异性诊断阈值。
生物基质是微量元素评估中变异性的额外来源。OA患者的配对分析表明，滑膜液中的元素浓度通常低于相应血清中的浓度，Cu、Mg和Zn存在显著差异；尽管如此，对于选定元素（包括Cu和Mg），两个区室之间观察到显著正相关。OA和RA患者的比较分析同样证明了Se、Cu、Zn和Fe浓度在滑膜液和血浆之间存在基质和疾病依赖性差异。这些发现表明，循环微量元素浓度不能直接外推至关节内环境，应根据所检查的生物基质进行解释。
3.1 锌
锌是参与OA发病机制的最重要微量元素之一。它调节负责细胞外基质重塑和降解的众多酶的活性。特别关注基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs），尤其是MMP-13，以及含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶5（ADAMTS-5），它们介导II型胶原和聚集蛋白聚糖（关节软骨的主要结构组分）的降解。
特征最明确的分子机制之一涉及锌转运蛋白ZIP8（SLC39A8）的激活。软骨细胞中Zn2+内流增加激活ZIP8-金属调节转录因子1（MTF1）信号轴，导致MMP-13、ADAMTS-5及其他分解代谢酶表达增强。该通路的激活还促进缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的表达，HIF-2α被认为是OA分解代谢过程的主要调节因子之一。ZIP8-MTF1轴目前被认为是驱动骨关节炎软骨降解和疾病进展的关键分子机制之一。
总体而言，现有证据表明，锌稳态紊乱通过促进细胞外基质降解和增强分解代谢信号通路，积极参与OA的发展。
重要的是，一项近期荟萃分析未发现OA患者与健康对照之间血清锌浓度存在显著差异，表明循环锌水平与OA之间的关系并不直接。
3.2 铜
铜在维持结缔组织完整性和保护关节细胞免受氧化应激方面发挥关键作用。它是铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）的辅助因子，该酶中和活性氧；同时也是赖氨酰氧化酶的辅助因子，该酶负责胶原和弹性蛋白的交联，从而确保软骨及其他结缔组织的力学性能。
铜还通过铜蓝蛋白的活性间接促进铁稳态，铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，催化Fe2+氧化为Fe3+，促进铁与转铁蛋白结合及其在血浆中的后续转运。
近年来，铜死亡（cuproptosis）——一种铜依赖性的调节性细胞死亡形式——在OA发病机制中的潜在作用日益受到关注。铜代谢紊乱可能导致线粒体功能障碍、氧化应激增强和软骨细胞损伤。尽管该机制仍在深入研究中，但被认为是OA发病机制中一个有前景的新型组分。
现有证据表明，适当的铜稳态对于维持氧化还原平衡和正常软骨代谢至关重要。
一项近期荟萃分析表明，OA患者血清铜水平显著高于健康对照。此外，孟德尔随机化分析提示，遗传预测的较高血清铜水平与OA风险之间存在潜在因果关系。临床证据也提示循环铜与OA炎症活动之间存在关联。在一项针对老年膝OA患者的研究中，血浆Cu水平与C反应蛋白（CRP；p = 0.033）和白细胞介素-6（IL-6；p = 0.001）呈正相关，且在校正潜在混杂因素（包括年龄、性别、体重指数（BMI）、体力活动、吸烟、疾病严重程度、全膝关节置换术和膳食铜摄入量）后，这些关联仍具有显著性。这些发现进一步支持铜稳态改变与OA全身炎症活动之间的关系。
3.3 铁
铁对于基本生物学过程不可或缺，包括DNA合成、细胞呼吸和线粒体功能。然而，过量的铁蓄积产生强效促氧化效应，导致细胞损伤。
越来越多的证据表明，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式——在OA发病机制中发挥重要作用。该过程的关键调节因子是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），其利用谷胱甘肽解毒脂质氢过氧化物。GPX4活性降低促进脂质过氧化、膜完整性丧失以及软骨细胞对损伤的易感性增加。
铁的致病作用还涉及其参与Fenton反应，导致活性氧的过度产生。升高的ROS水平促进细胞外基质降解、线粒体功能障碍以及炎症和分解代谢信号通路的激活。
总之，当前研究结果表明，过量的铁蓄积可能通过诱导铁死亡和增强氧化应激促进OA进展。
3.4 镁
镁参与数百种酶促反应，在调节炎症反应中发挥重要作用。它通过抑制NF-κB信号通路的激活并减少促炎细胞因子（包括IL-1β和TNF-α）的产生发挥抗炎作用。
此外，镁通过影响成骨细胞和破骨细胞活性以及软骨下骨的生物力学特性，促进软骨代谢和骨矿化。实验研究进一步表明，镁缺乏增强软骨细胞凋亡、增加炎症介质产生并破坏软骨重塑。
现有证据表明，充足的镁状态可能通过其对炎症调节、软骨代谢和骨重塑的作用，有助于维持关节稳态。
3.5 硒
硒是一种必需微量元素，在维持细胞氧化还原稳态和保护关节软骨免受氧化损伤方面发挥重要作用。其生物学效应主要通过硒蛋白介导，包括谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），它们有助于解毒活性氧（ROS）和脂质氢过氧化物。GPX4尤为重要，因为它限制膜脂质过氧化，从而保护细胞免于铁死亡性细胞死亡。
硒缺乏可能通过破坏硒代谢和减少应激相关硒蛋白的合成来损害抗氧化防御。重要的是，硒磷酸合成酶1（SEPHS1）——硒代谢的调节因子——已被证明在人及小鼠骨关节炎软骨中下调。SEPHS1表达降低限制了具有氧化还原酶功能的硒蛋白的合成，增加ROS蓄积并促进软骨细胞衰老，从而加速软骨基质退变。实验研究进一步表明，硒缺乏和SEPHS1缺失可能协同作用以加重OA发病。
硒还可能影响OA中参与氧化应激和炎症的信号通路。实验证据表明，硒可以激活Nrf2通路，促进谷胱甘肽合成，并增加抗氧化酶的表达，从而减少软骨细胞中过量的ROS产生。同时，硒介导的NF-κB信号下调与促炎细胞因子和基质降解蛋白酶表达减少相关。这些机制为硒状态、氧化应激、炎症、软骨细胞功能障碍和OA软骨降解之间提供了更直接的分子联系。然而，需要进一步的临床研究来确定硒补充剂是否能为OA患者提供有意义的治疗益处。
与这些机制性观察一致，一项近期荟萃分析报告，OA患者血清硒水平显著低于健康对照。
3.6 锰
锰作为线粒体超氧化物歧化酶（MnSOD）的辅助因子发挥作用，MnSOD是保护细胞免受氧化应激的主要抗氧化酶之一。MnSOD中和线粒体内产生的活性氧，从而保护软骨细胞免受氧化损伤。
除抗氧化作用外，锰还参与蛋白聚糖合成和软骨代谢，促进关键细胞外基质组分的生物合成。锰缺乏可能降低MnSOD活性、促进线粒体功能障碍并损害软骨修复过程。
临床证据与OA中锰稳态的潜在紊乱一致，一项近期荟萃分析表明，OA患者血清锰水平显著低于健康对照。
3.7 小结
总之，现有证据表明，必需金属和微量元素不仅对维持关节软骨和软骨下骨的生理功能很重要，还可能参与与OA发病机制相关的分子机制。其稳态紊乱可能影响基质金属蛋白酶活性、氧化应激、调节性细胞死亡途径（包括铁死亡和铜死亡）、炎症反应、线粒体功能和细胞外基质重塑。重要的是，单个元素的作用是背景依赖性的，缺乏和过度蓄积都可能通过不同的分子机制破坏关节稳态。尽管OA患者中已报道选定元素循环浓度的改变，但其诊断、预后和治疗相关性仍有待在设计良好的临床研究中确定。
4. 有毒金属与环境暴露
与必需微量元素不同，镉（Cd）、铅（Pb）、汞（Hg）和砷（As）在人体中没有已确定的必需生理作用，在此主要从环境暴露的角度进行考虑。将其纳入本综述的目的并非提供金属毒性的总体概述，而是批判性地评估环境暴露于这些元素是否可能促进OA相关过程。重要的是，各有毒金属的证据强度差异显著，其中一些元素与OA直接关联的证据仍然有限。
4.1 镉
在有毒金属中，镉受到特别关注，因为镉毒性的几种机制与OA发病机制中涉及的途径重叠。镉暴露促进活性氧（ROS）的过度产生、损害抗氧化防御并破坏线粒体功能，从而创造促氧化的细胞环境。这些效应与关节软骨尤为相关，在关节软骨中，持续的氧化应激可损害软骨细胞稳态并促进退行性过程。
镉还可能激活炎症信号通路，包括NF-κB和MAPK，导致IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎介质表达增加。由于这些通路也调节OA中的软骨分解代谢和基质降解酶，镉诱导的氧化和炎症信号为环境暴露与软骨损伤之间的联系提供了合理的机制性解释。实验证据进一步表明，镉可以促进软骨细胞损伤和细胞死亡，从而减少负责维持和修复细胞外基质的活细胞数量。
然而，尽管这些机制性观察支持镉对OA相关组织损伤贡献的生物学合理性，但现有证据并未确定镉暴露是OA的独立因果因素。因此，需要直接评估暴露水平、关节组织中的金属蓄积以及结构性或临床OA结局的进一步研究。
4.2 铅
铅与镉不同，其与OA的潜在相关性与其对矿化组织的强亲和力密切相关。骨骼是蓄积铅的主要储存库，铅可能持续较长时间并干扰生理性骨重塑。铅暴露与成骨细胞和破骨细胞功能改变、矿化受损以及骨性质变化相关。
这些效应可能与OA相关，因为软骨下骨是骨软骨单位的活跃组分，在疾病进展过程中经历大量重塑。成骨细胞和破骨细胞活性的紊乱可能改变软骨下骨结构和生物力学特性，可能影响覆盖其上的关节软骨的力学和生化环境。因此，铅对OA的潜在贡献应主要从慢性骨骼蓄积和骨-软骨稳态破坏的角度考虑，而非仅作为全身系统毒性的一般后果。
然而，铅暴露与OA之间的关系仍未完全明确，关于骨毒性的机制性发现不应被解释为OA因果关系的直接证据。需要额外的纵向和组织特异性研究来确定慢性铅暴露是否独立促进OA的启动或进展。
4.3 汞和砷：潜在机制与当前证据缺口
与镉和铅相比，将汞暴露与OA直接关联的证据仍然有限。汞是一种强效免疫毒性剂，能够影响免疫细胞功能、细胞因子产生和免疫耐受。Th17和调节性T（Treg）细胞之间平衡的改变与自身免疫反应相关。然而，这些机制主要在系统毒性和自身免疫性疾病的背景下被研究，而非OA。因此，尽管汞诱导的免疫失调可能与更广泛的风湿性炎症相关，但其对OA发病机制的具体贡献仍不确定。
砷暴露与线粒体功能障碍、氧化应激和细胞生物能量学紊乱相关。实验研究也证明了砷暴露与NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体信号传导之间的相互作用；然而，这些效应的方向和大小似乎取决于实验模型和暴露条件。这些机制与OA中涉及的途径重叠，但现有证据并未确定砷诱导的线粒体或炎症小体改变直接驱动OA病理。
因此，汞和砷在此主要作为环境毒物纳入，其生物学效应与风湿性疾病相关的分子途径相交。其纳入不应被解释为这两种金属是已确定的OA因果因素的证据。在更精确地定义其对疾病启动或进展的贡献之前，需要OA特异性实验、流行病学和关节组织研究。
4.4 小结
总之，有毒金属可能通过与已确立的OA途径重叠的多种机制影响肌肉骨骼组织，包括氧化应激、线粒体功能障碍、炎症信号传导、免疫失调、软骨细胞损伤和骨重塑紊乱。然而，现有证据是异质性的，各金属之间差异显著。镉和铅目前对软骨或骨稳态具有更明确的机制相关性，而汞和砷的OA特异性证据相对有限。因此，有毒金属应被视为OA相关生物学过程的潜在环境修饰因子，而非已确立的疾病主要原因。需要整合定量暴露评估、关节组织金属测量和明确OA结局的进一步纵向研究来阐明这些关系。
5. 其他风湿性疾病中的微量元素：比较视角
虽然OA是本综述的主要焦点，但在其他风湿性疾病中也报道了微量元素稳态的紊乱。与类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）和痛风的简要比较仅用于为以OA为中心的讨论提供比较背景，并区分OA特异性证据与风湿性疾病中微量元素稳态更广泛的改变。尽管这些疾病在潜在病理生理学上差异显著，但金属和微量元素代谢的改变可能与氧化应激、免疫调节、炎症和骨重塑等常见过程相交。
5.1 类风湿关节炎
在炎症性风湿性疾病中，微量元素代谢紊乱在RA中描述得尤为充分。RA患者中已报道循环锌和铜浓度的改变，并可能与全身炎症和疾病活动相关。锌参与淋巴细胞、巨噬细胞和抗原呈递细胞功能的调节，而循环铜增加可能部分反映炎症反应期间铜蓝蛋白合成增强。
铁代谢也受到慢性炎症的显著影响。IL-6诱导的铁调素产生降低循环铁可用性并促进巨噬细胞内的铁隔离，导致慢性病贫血和氧化还原稳态的改变。硒状态还可能通过谷胱甘肽过氧化物酶等硒蛋白影响抗氧化能力。因此，在RA中，微量元素浓度改变可能同时反映全身炎症活动以及氧化还原和免疫稳态的紊乱。临床证据进一步支持微量元素状态与RA炎症活动之间的关联。在一项涉及102名RA患者的研究中，循环铜水平与CRP（r = 0.45）、ESR（r = 0.58）和DAS28-CRP（r = 0.35）呈正相关，而循环铁水平与CRP（r = ?0.46）、红细胞沉降率（ESR；r = ?0.55）和基于C反应蛋白的28关节疾病活动评分（DAS28-CRP；r = ?0.37）呈负相关（均p < 0.01）。这些发现表明，循环Cu和Fe的改变可能部分反映全身炎症负荷和疾病活动，而非代表疾病特异性异常。
5.2 其他风湿性疾病
SLE中也报道了微量元素浓度的改变，包括锌、铜、铁和硒的变化。然而，其对疾病特异性途径（如I型干扰素信号传导和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成）的机制性贡献仍未完全明确。因此，现有证据支持微量元素状态改变、氧化应激和慢性免疫激活之间的关联，但并未确定微量元素稳态失调是SLE发病机制的主要驱动因素。
在AS中，慢性炎症与骨重塑的深刻改变（包括病理性新骨形成）共存。IL-23/IL-17轴在脊柱关节炎相关的炎症信号传导和骨骼改变中发挥重要作用。AS中也报道了微量元素状态的改变；然而，其对疾病特异性炎症和骨重塑途径的机制性贡献仍未充分确立。因此，微量元素异常可被视为炎症和代谢紊乱的潜在修饰因子或生物标志物，而非已确立的AS发病驱动因素。
在痛风（gout）中，单钠尿酸盐晶体沉积及随后的NLRP3炎症小体激活仍然是急性炎症的主要驱动因素。氧化应激、线粒体功能障碍和离子紊乱可调节炎症小体活性；然而，单个微量元素对痛风发病机制的具体贡献尚未明确确立。因此，尽管金属依赖性过程可能与炎症小体调节相交，但现有证据不足以定义痛风中的直接金属依赖性机制。OA和其他风湿性疾病中主要微量元素改变、拟议机制和当前证据强度的比较概述见表2。
5.3 小结
总体而言，微量元素稳态紊乱发生在多种风湿性疾病中，但其生物学意义和支持证据的强度在各疾病实体之间差异显著。现有证据在RA的选定改变方面最强，而微量元素在SLE、AS和痛风中的机制性作用仍不太明确。这些观察为OA提供了有用的比较背景，但不应被解释为风湿性疾病中存在统一金属依赖性机制的证据。
6. 金属和微量元素稳态失调与骨关节炎相联系的分子机制
金属和微量元素稳态失调可能通过几种相互关联的分子机制促进OA发病，包括氧化应激、铁死亡、线粒体功能障碍、细胞内信号通路失调、NLRP3炎症小体激活以及负责细胞外基质降解的酶活性增加。这些机制并非独立运作，而是形成一个相互连接的网络，其中氧化还原紊乱、代谢功能障碍、炎症信号传导、调节性细胞死亡和软骨分解代谢在OA进展过程中可能相互强化。
6.1 氧化应激
将金属稳态失调与OA联系起来的基本分子机制之一是氧化应激，其源于活性氧的产生与细胞中和能力之间的不平衡。最重要的介质包括活性氧（ROS），如超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基，以及活性氮（RNS），包括一氧化氮和过氧亚硝酸盐。其过度产生导致脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤，并激活炎症和分解代谢信号通路。
金属和微量元素可通过几种互补机制影响氧化还原稳态。氧化还原活性金属，特别是铁和铜，过量存在时可能促进ROS产生，而硒、锌和锰通过微量元素依赖性抗氧化系统促进抗氧化防御。硒是谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）等硒蛋白活性所必需的，而锰作为线粒体MnSOD的辅助因子。因此，氧化还原活性金属的过度蓄积和必需微量元素可用性受损都可能将软骨细胞的氧化还原平衡转向氧化应激。
在OA软骨细胞中，过量的ROS产生具有超出直接分子损伤的后果。氧化应激可损害线粒体功能，这可能进一步增强ROS产生并建立细胞损伤的自我放大循环。ROS还调节氧化还原敏感性转录因子，特别是NF-κB和激活蛋白1（AP-1），促进促炎介质和参与细胞外基质降解的分解代谢酶的表达。通过这些机制，氧化应激将软骨细胞代谢从维持细胞外基质稳态转向更具炎症和分解代谢的表型。
因此，氧化应激代表了金属稳态紊乱与OA进展之间的重要机制性联系。氧化还原失调并非金属失衡的孤立后果，而是与线粒体功能障碍、炎症信号传导、调节性细胞死亡和细胞外基质降解相互作用，这些将在以下各节中更详细地讨论。
6.2 铁死亡
铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物的过度蓄积和细胞抗氧化防御机制的失效。在OA中，铁死亡已成为将铁稳态紊乱、氧化应激、软骨细胞功能障碍和细胞外基质降解联系起来的重要机制。
铁过载增加细胞内亚铁（Fe2+）池，通过Fenton反应促进ROS产生。过量的ROS增强细胞膜内多不饱和脂肪酸的过氧化，导致有毒脂质氢过氧化物的蓄积和进行性膜损伤。长链脂酰辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）通过促进多不饱和脂肪酸掺入膜磷脂，增加其对脂质过氧化的易感性，从而促进该过程。因此，细胞内Fe2+可用性增加以及脂质过氧化增强创造了有利于铁死亡性死亡的细胞环境。
针对铁死亡的主要保护机制是系统Xc?-谷胱甘肽（GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴。SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统Xc?的功能组分，促进GSH合成所需的胱氨酸摄取。GSH随后作为GPX4的必需辅助因子，GPX4还原脂质氢过氧化物并防止其在细胞膜中蓄积。因此，SLC7A11的抑制、GSH的耗竭或GPX4表达或活性的降低会损害抗氧化防御并增加软骨细胞对铁死亡的易感性。
重要的是，在OA实验模型中已证明铁死亡相关改变。炎症刺激和铁过载与ROS产生和脂质过氧化增加以及铁死亡调节蛋白（包括GPX4、SLC7A11、p53和ACSL4）的改变相关。实验性抑制铁死亡已被证明可减少铁死亡特征和软骨细胞损伤，进一步支持这种调节性细胞死亡形式参与OA进展。
铁死亡还与线粒体功能障碍和软骨分解代谢密切相关。铁蓄积、氧化应激和脂质过氧化可能损害线粒体功能，而线粒体功能障碍可进一步增强氧化损伤。铁死亡性软骨细胞损伤还可能扰乱细胞外基质稳态并促进更具分解代谢性的软骨表型。因此，铁死亡为OA中铁稳态失调、氧化应激、软骨细胞死亡和进行性软骨退变之间提供了重要的机制性联系。
6.3 线粒体功能障碍
线粒体在细胞能量代谢、氧化还原稳态、钙信号传导和细胞存活调节中发挥核心作用。在OA软骨细胞中，线粒体功能障碍的特征是氧化磷酸化受损、三磷酸腺苷（ATP）产生减少、线粒体活性氧（mtROS）产生增加、线粒体膜电位丧失以及线粒体动力学和质量控制紊乱。这些改变损害软骨细胞稳态并促进氧化应激、炎症反应、细胞衰老和细胞外基质降解。
线粒体功能障碍和氧化应激在OA中形成自我放大循环。线粒体呼吸链受损增加电子泄漏和mtROS产生，而过量的ROS进一步损伤线粒体蛋白、膜脂质和线粒体DNA（mtDNA）。线粒体损伤的累积因此降低生物能量效率并进一步增加ROS产生。在软骨细胞中，这种恶性循环促进细胞功能障碍并可能激活炎症和细胞死亡途径，从而促进进行性软骨退变。
OA中的线粒体功能障碍也与Ca2+稳态紊乱密切相关。线粒体Ca2+摄取由线粒体钙单向转运体（MCU）复合物及其调节组分严格控制。内质网（ER）-线粒体接触位点也有助于线粒体Ca2+稳态。来自颞下颌关节OA的近期证据表明，肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R）-葡萄糖调节蛋白75（GRP75）-电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的失调改变ER至线粒体的Ca2+转移，促进线粒体Ca2+过载和软骨细胞凋亡。近期实验证据表明，破坏线粒体钙摄取1（MICU1）依赖性软骨细胞中线粒体Ca2+内流的调节，促进病理性线粒体Ca2+蓄积、过量ROS产生、生物能量功能障碍和凋亡，支持线粒体Ca2+处理紊乱与软骨细胞损伤之间的直接联系。
重要的是，线粒体功能障碍不应仅被视为氧化应激的下游后果。金属稳态失调可能通过氧化还原平衡、呼吸链活性和离子稳态的紊乱直接影响线粒体功能。铁过载和铁死亡可增强线粒体氧化损伤，而镉、砷和铅等有毒金属与线粒体毒性和呼吸功能受损相关。这些相互作用表明，金属诱导的线粒体损伤可通过涉及氧化还原失衡、Ca2+信号紊乱和调节性细胞死亡途径的多种相互强化机制产生。
受损的线粒体也可能通过释放线粒体损伤相关分子模式（DAMPs），包括mtDNA，促进炎症。这些信号可激活先天免疫和炎症途径，从而将线粒体损伤与OA关节中的持续炎症联系起来。线粒体ROS还可能促进NLRP3炎症小体的激活，为线粒体功能障碍、氧化应激和促炎介质产生之间提供机制性联系。
线粒体自噬（mitophagy）是受损线粒体的选择性清除，是线粒体质量控制的重要组成部分。在生理条件下，线粒体自噬防止功能障碍线粒体的蓄积并限制过量mtROS产生。在OA中，线粒体自噬受损促进受损线粒体的持续存在，导致进一步ROS蓄积、代谢功能障碍、炎症信号传导、软骨细胞衰老或死亡以及细胞外基质降解。相反，实验性增强线粒体自噬与改善线粒体稳态和减轻软骨细胞损伤相关，提示恢复线粒体质量控制可能代表OA的潜在治疗策略。
总之，线粒体功能障碍代表了将金属稳态失调与氧化应激、Ca2+稳态紊乱、铁死亡、炎症信号传导和线粒体质量控制受损联系起来的重要汇聚点。这些过程之间的相互作用可能建立线粒体和细胞损伤的自我放大循环，最终促进软骨细胞功能障碍、细胞死亡和OA中进行性软骨退变。
6.4 信号通路
细胞内信号通路构成金属稳态失调、氧化应激、炎症和软骨降解之间的重要联系。在参与OA发病的途径中，NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Nrf2和HIF-2α与本综述讨论的机制尤为相关，而JAK/STAT和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）更广泛地促进关节组织中的炎症反应、细胞存活和代谢调节。
NF-κB是参与OA的主要促炎和分解代谢信号通路之一。在软骨细胞中，其激活可由促炎细胞因子（特别是IL-1β和TNF-α）以及氧化应激诱导。NF-κB信号激活促进NF-κB转录因子的核转位并诱导炎症介质和软骨降解酶（包括MMPs和ADAMTS）的表达。这促进细胞外基质降解并可进一步放大关节内的炎症和分解代谢信号。
金属稳态失调可能在多个水平与这些分解代谢途径相交，锌提供了特征最明确的例子之一。ZIP8在OA软骨细胞中表达增加，导致Zn2+内流增强和金属调节转录因子MTF1的激活。MTF1随后促进基质降解酶（包括MMP-3、MMP-13和ADAMTS-5）的表达。因此，ZIP8-Zn2+-MTF1轴为锌稳态紊乱与OA软骨分解代谢之间提供了直接的分子联系。
MAPK信号传导为炎症和氧化刺激与软骨降解之间提供了额外联系。软骨细胞中MAPK信号激活促进炎症和分解代谢反应并促进基质降解酶的表达，从而促进细胞外基质分解和进行性软骨损伤。
其他信号网络，包括JAK/STAT和PI3K/Akt，也参与关节组织中炎症反应、细胞存活和代谢活性的调节。这些途径与NF-κB/MAPK信号之间的串扰进一步说明，OA相关信号传导作为相互连接的分子网络运作，而非一系列独立途径。
与主要促炎和分解代谢信号相反，Nrf2通过激活抗氧化和细胞保护基因发挥保护作用。Nrf2依赖性反应受损降低软骨细胞中和ROS的能力，从而可能促进氧化损伤和炎症信号传导。相反，Nrf2激活增强内源性抗氧化防御并可抵消NF-κB依赖性炎症反应。该机制与硒尤为相关：实验证据表明，硒可以激活Nrf2依赖性抗氧化反应，增加谷胱甘肽相关抗氧化能力，并抑制关节软骨细胞中NF-κB相关炎症信号传导。
HIF-2α代表OA中的额外分解代谢调节因子，并促进基质降解酶的表达。重要的是，已在OA软骨细胞中证明H
