综述：可切除肝内胆管癌的新辅助全身治疗：从回顾性研究到随机证据

《Cancers》：Neoadjuvant Systemic Therapy for Resectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: From Retrospective Studies to Randomized Evidence

　　

完整切除仍是局部肝内胆管癌（iCCA）唯一可能治愈的治疗手段，但术后复发常见，尤其在高危疾病患者中。新辅助全身治疗可能更早控制隐匿性微转移性疾病，优化全身治疗的给药，并在大范围肝切除前提供肿瘤生物学的体内评估。这些潜在益处必须与治疗相关毒性、手术延迟以及导致无法切除的疾病进展风险相权衡。早期证据主要来自回顾性研究，这些研究产生了不一致的生存结果，并且极易受到混杂和治疗选择偏倚的影响。单臂NEO-GAP试验随后证明了给予新辅助吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）后行手术切除的可行性。更近期，随机II-III期ZSAB-neoGOLP试验显示，与直接手术相比，新辅助吉西他滨-奥沙利铂、仑伐替尼和特瑞普利单抗治疗后手术延长了中位无事件生存期（中位数：18.0个月 vs. 8.7个月），且没有实质性地损害手术可行性。然而，中期总生存分析尚无结论，这些发现在中国中心接受治疗的选择性、身体适宜患者之外的可推广性仍不确定。本叙述性综述批判性地评估了不断发展的证据，讨论了患者选择和围手术期治疗，并确定了未来研究的优先事项。当前证据支持在医学上适合、技术上可切除但肿瘤学上高危的iCCA患者中选择性考虑新辅助治疗，而不是在所有可切除病例中常规使用。

引言
肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA）是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，具有显著的临床和生物学异质性。完整肝切除是局部疾病患者唯一可能长期治愈的既定治疗方式。然而，根治术后复发常见，多机构队列显示73.4%的患者出现复发，大部分在术后2年内。大肿瘤、多灶或卫星灶、大血管侵犯和区域淋巴结转移与早期复发和难以获得持久疾病控制相关。因此，技术上可切除不一定意味着良好的肿瘤生物学或单纯手术令人满意的结果。卡培他滨已成为术后辅助治疗的选择，但术后策略延迟全身治疗直至恢复。新辅助治疗可能更早治疗隐匿疾病，但需权衡毒性、延迟手术和疾病进展风险。

2. 可切除肝内胆管癌新辅助全身治疗的理论依据与潜在风险
新辅助治疗指在计划根治性切除前给予全身抗癌治疗，其目标人群为基线时技术上可切除的iCCA患者，与转化治疗（针对初始不可切除疾病）不同。由于术后复发率高，尤其在高危患者中，理论上新辅助治疗可更早控制隐匿性微转移病灶。此外，术后辅助治疗常因大范围肝切除后恢复延迟而难以完成，例如BILCAP试验中仅55%患者完成全部8周期卡培他滨，而美国国家癌症数据库分析显示仅45%胆管癌切除患者接受辅助治疗，中位间隔59天。因此，在肝切除前至少完成部分全身治疗具有实际意义。新辅助治疗还提供体内肿瘤生物学评估，治疗期间进展提示尽管技术可切除，但大手术可能难以带来持久获益。然而，仅分析最终接受切除患者的生存结果会高估策略的总体获益，因为其中包含生物学选择效应。风险方面，主要担忧是疾病进展、毒性或临床恶化导致失去手术机会。因此，必须从随机化或治疗起始测量结局，无事件生存期（event-free survival, EFS）因能避免仅针对切除人群的有利选择偏倚而尤为重要。开始治疗前需组织学确认、高质量影像、排除肝外病灶、评估肝脏储备与未来残肝体积，并经多学科确认可切除性。

2.1 潜在优势
主要优势在于更早治疗临床隐匿的微转移病灶，因为大量复发发生在切除后6-24个月，表明术前可能存在影像学不可见播散。新辅助策略使全身治疗立即开始，而非等待术后恢复，从而优化药物剂量和暴露。其次，治疗期间观察疾病控制情况可提供体内药物敏感性信息，快速进展提示肿瘤生物学侵袭性强，可能避免无效手术。肿瘤缩小虽然并非可切除疾病的主要目标，但可能降低手术难度。在ZSAB-neoGOLP试验中，新辅助治疗组与直接手术组的R₀切除率相似，提示更重要的机制可能是全身控制与生物学选择，而非改善切缘。

2.2 潜在风险与方法学意义
主要风险是立即行根治性手术的机会可能因疾病进展、毒性或临床恶化而丧失。因此，手术丧失率是任何新辅助策略的核心结局。治疗期间进展可能揭示了即使直接手术也会快速复发的生物学行为，但也可能使本可获益的患者失去切除机会。由于单臂研究或仅分析切除人群无法解决这一反事实问题，结局应从治疗起始测量，并应包括术前进展、毒性、手术丧失、术后复发和死亡。EFS是特别有信息量的指标。此外，必须严格区分新辅助与转化治疗，误分类会模糊证据解释，而对低危可切除患者治疗可能带来无必要的毒性和延迟。

3. 临床证据的演变
3.1 回顾性证据
早期证据来自国际多机构队列，1057例行治愈性肝切除患者中62例（5.9%）接受术前化疗，尽管新辅助组疾病分期更晚，但术后并发症和长期结局与直接手术相似，倾向性匹配后显示化疗组总生存和无病生存数值更长但无统计学差异。随后美国国家癌症数据库（National Cancer Database, NCDB）研究结果不一：Utuama等报道总体倾向性匹配队列无生存获益，但II-III期患者中观察到改善；Mason等发现最终切除者新辅助治疗后死亡率较低；Parente等在iCCA亚组观察到优于单纯手术但优于手术+辅助化疗无差异；Wehrle等报道新辅助后淋巴结检出数更多、病理淋巴结阳性率更低，但总生存无显著优势；Alaimo等分析3384例患者，估计18.4%新辅助治疗后降期，cT1-2N1和cT3-4N1中位总生存延长，尤其降期患者死亡风险降低。一项机构研究仅有10例新辅助治疗，未显示一致获益。Dong等将新辅助作为完整治疗范式，纳入启动治疗但未切除者，发现完成治疗的切除患者总生存良好，而手术丧失者与姑息治疗者类似，提示生物学选择作用。这些回顾性研究受混杂、适应症选择、可切除性定义异质性、治疗方案差异及仅切除人群分析限制，存在选择偏倚和潜在的永存时间偏倚，因此是假设生成性的。

3.2 前瞻性可行性证据：NEO-GAP试验
NEO-GAP采用吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇（gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel, GAP）方案，基于其在晚期胆道癌单臂II期研究中45%部分缓解率和84%疾病控制率。该试验为多中心单臂II期，纳入30例可评估的高危可切除iCCA患者（肿瘤>5cm、多发肿瘤、影像大血管侵犯或区域淋巴结受累），术前接受4个21天周期GAP，主要终点为完成术前化疗和手术。结果22例（73%）完成计划的新辅助路径，影像疾病控制率90%，33%发生≥3级治疗相关不良事件，50%至少一次剂量减量，无治疗相关死亡。这证明了结构化新辅助策略的可行性，但8例未完成路径者强调需从治疗起始评估效果。由于为单臂设计，NEO-GAP无法证明优于直接手术。

3.3 随机证据：ZSAB-neoGOLP试验
GOLP方案（吉西他滨、奥沙利铂、仑伐替尼和特瑞普利单抗）首先在晚期iCCA单臂II期研究中显示80%客观缓解率，但56.7%发生≥3级不良事件。ZSAB-neoGOLP为研究者发起、多中心、开放标签、随机II-III期试验，在中国11家医院进行。178例技术上可切除且至少有一个高危特征的iCCA患者随机接受新辅助GOLP后手术或直接手术。高危特征包括肿瘤>5cm、影像血管侵犯、多发肝内肿瘤、可疑肝门淋巴结转移或CA19-9升高。入组年龄18-70岁，ECOG体能状态0，肝功能正常。新辅助组接受3周期吉西他滨和奥沙利铂联合特瑞普利单抗以及9周仑伐替尼，后再次评估计划切除。两组计划术后8周期卡培他滨。主要终点为从随机化测量的EFS。中位随访16.9个月后，新辅助组中位EFS为18.0个月，直接手术组为8.7个月（p<0.001）。2年总生存率分别为79%和61%，死亡风险比0.43，但名义p值0.005未跨预设中期显著性边界0.0019，因此总生存获益仍不确凿。影像客观缓解率55%，主要病理缓解率19%，病理完全缓解率5%。新辅助组手术完成率97%，对照组99%；R₀切除率分别为95%和93%。新辅助期间≥3级不良事件发生率为28%，无治疗相关死亡。该试验首次提供随机证据表明GOLP围手术期策略改善EFS且不显著损害手术可行性。

4. 临床意义与待解决问题
当前证据支持在医学上适合的、技术上可切除但肿瘤学高危的iCCA患者中选择性使用新辅助治疗，尤其符合ZSAB-neoGOLP入组特征的患者；不推荐常规用于所有可切除患者。

4.1 患者选择与治疗路径
NEO-GAP和ZSAB-neoGOLP的高危标准具有实质性趋同：包括肿瘤>5cm、多灶病变、血管侵犯和区域淋巴结受累，后者还纳入血清CA19-9升高。这些共同特征为患者选择提供了实用框架，但代表不同的解剖和生物学条件，可能不一定预测相同的获益幅度。Kawashima等人提出的术前肿瘤学可切除性标准基于肿瘤大小、多结节性、大血管侵犯和影像疑似淋巴结转移，能区分术后生存差异，但该标准来源于直接手术患者，仅具有预后而非预测价值。因此，高危标准应指导多学科讨论和试验入组，而非作为决定性治疗算法。GOLP是唯一经随机证据支持的围手术期方案，其他方案不能视为等效。未来试验应区分是检验治疗时机还是免疫/靶向强化作用。

4.2 疗效评估与术后治疗
病理缓解尚未被验证为长期生存的替代终点；Ayabe等观察到新辅助化疗后的主要病理缓解与复发或总生存无关。ZSAB-neoGOLP两组均计划术后卡培他滨，因此该试验评估的是完整围手术期策略。随机辅助试验结果异质，尚无针对新辅助化疗后患者的术后治疗数据。术后循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性与胆道癌早期复发相关，但仍属研究阶段。持续术后CA19-9升高而非术后正常化与较短生存独立相关，支持动态监测价值。应综合影像、病理、ctDNA和CA19-9变化，而非使用单一阈值。

4.3 新辅助治疗后的围手术期安全性
ACS-NSQIP倾向性匹配分析显示新辅助化疗未显著增加30天并发症（60.1% vs. 55.3%）或住院时长。荟萃分析报告术前全身治疗后术后死亡率和严重并发症率分别为1.2%和19.1%。但一项更新的分析发现新辅助化疗后肝切除术后肝衰竭发生率更高（大切除：19.1% vs. 10.3%；小切除：8.8% vs. 2.3%），尽管死亡率和胆漏率相似。因此需仔细评估肝脏储备、治疗相关肝损伤、未来残肝体积及计划肝切除范围。

4.4 泛化性与研究方向
ZSAB-neoGOLP的泛化性受限于：总生存随访不成熟，仅纳入18-70岁、ECOG 0分的中国中心患者。EFS获益需要更长随访确认是否转化为持久生存。未来试验应报告复发模式、后续治疗和完整围手术期完成情况；所有主要分析应以随机化或治疗起始为时间零点。分子分型显示iCCA存在IDH1突变和FGFR2重排等可干预改变，但其对新辅助化疗、免疫或抗血管生成治疗的预测价值未知。随机围手术期研究应前瞻性收集组织与血液，评估更简便且全球可及的方案，预先设定转化分析，以识别最可能获益的患者。

结论
可切除肝内胆管癌的新辅助全身治疗已从受选择偏倚限制的回顾性证据，发展到前瞻性可行性测试和随机评估。NEO-GAP证明了预设新辅助策略的可行性，ZSAB-neoGOLP提供了首个随机证据表明基于GOLP的围手术期策略改善EFS且不显著损害手术可行性。然而，目前证据不支持对所有可切除iCCA常规使用新辅助治疗，总生存获益尚未确立，GOLP在特定中国试验人群之外的泛化性不确定。当前应在多学科评审后，对医学上适合、技术上可切除但肿瘤学高危的患者选择性考虑新辅助治疗。成熟生存数据、外部验证和更精确的患者选择标准是大规模实施前所必需的。