《Cancers》：Bronchoscopic Ablation and Intratumoral Therapies for Lung Cancer: Expanding Local Treatment Beyond Surgical Resection
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导航支气管镜、机器人平台及术中影像技术的进步，已将支气管镜从诊断工具转变为肺癌局部治疗的潜在治疗平台。这些进展对于医学上无法手术、肺功能储备有限或需要保留肺组织治疗策略的患者尤为重要。本叙述性综述总结了支气管镜消融技术和瘤内治疗在肺癌中的现有证据。研究人员讨论
导航支气管镜、机器人平台及术中影像技术的进步，已将支气管镜从诊断工具转变为肺癌局部治疗的潜在治疗平台。这些进展对于医学上无法手术、肺功能储备有限或需要保留肺组织治疗策略的患者尤为重要。本叙述性综述总结了支气管镜消融技术和瘤内治疗在肺癌中的现有证据。研究人员讨论了技术基础，包括机器人支气管镜、电磁导航和形状感知导航、锥形束计算机断层扫描（cone-beam computed tomography，CBCT）、增强透视和径向支气管内超声（radial endobronchial ultrasound，rEBUS）。综述涵盖了可用的消融方式，包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻消融、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和脉冲电场（pulsed electric field，PEF）消融，以及经支气管镜递送的瘤内化疗、免疫治疗和基因治疗。早期临床研究显示，多种支气管镜消融方法具有较高的技术成功率和良好的安全性，与经皮技术相比，胸膜并发症发生率显著降低。瘤内治疗能够在最大限度地减少全身毒性的同时实现高局部药物浓度，并可能通过调节肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫反应。新兴证据提示局部消融与免疫治疗策略之间存在潜在协同作用。然而，现有数据仍受限于样本量小、治疗方案异质性大以及缺乏随机对照研究。支气管镜消融和瘤内治疗为胸部肿瘤治疗手段增添了有前景的新选择。导航、影像和治疗递送系统的持续进步正在推动越来越精准、微创的干预措施。需要开展前瞻性临床试验以确定最佳患者选择、手术策略以及与手术、放疗和全身治疗在多学科肺癌治疗中的整合方式。
一、引言
肺癌是癌症相关死亡的首要原因，每年约有180万人死亡。低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，LDCT）筛查的日益普及改变了诊断格局，肺结节越来越多地在更早期被发现，此时局部干预最为有效。对于这些早期患者，根治性手术切除仍是金标准。然而，许多患者（尤其是伴有多种合并症的老年人）因手术风险过高而无法接受手术。对于这些个体，立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）和经皮影像引导热消融技术等微创和非侵入性替代方案越来越多地被用作根治性局部治疗。虽然经皮技术在治疗原发性和转移性肺肿瘤方面已显示出疗效，但其受到可及性限制，且胸膜相关并发症（尤其是气胸）风险相对较高。导航和经支气管技术的进步正使支气管镜成为一种强大的治疗选择。这些经支气管入路能够精准定位外周肺结节，同时最大限度地减少经皮方法相关的胸膜并发症。这一转变将支气管镜从诊断工具重新定义为向肿瘤局部递送消融能量或靶向治疗的治疗平台。除局部消融外，该领域正朝着日益复杂的瘤内和免疫策略方向发展。越来越多研究强调将局部消融技术与瘤内化疗或全身免疫检查点抑制剂相结合，以触发协同抗肿瘤反应。通过利用支气管镜平台促进瘤内免疫启动，临床医生和研究人员旨在重塑肿瘤微环境，以期将短暂的治疗反应转化为持久缓解。
二、局部治疗现行标准
早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的根治性局部治疗传统上以手术切除为中心，放疗和经皮消融技术的作用也在不断演变。手术切除仍是早期NSCLC根治性治疗的基石。肺叶切除术长期被视为标准治疗方案，可提供更优的长期肿瘤学结局。然而，手术范式正朝着保留肺实质的方向发展。解剖性肺段切除术已成为肺叶切除术的可行替代方案，尤其适用于肿瘤≤2 cm的IA期患者。对于因心血管疾病、高龄或肺功能差而被认为医学上无法手术的患者，SBRT已被确立为非手术标准治疗方案。SBRT以有限次数递送高剂量辐射，3年局部控制率达78%至98%。与SBRT并行，经皮影像引导热消融技术（包括RFA、MWA和冷冻消融）作为创伤较小的替代方案被越来越多地使用。尽管有效，现行标准治疗方式存在固有的临床和技术局限性。手术切除涉及肺实质的永久性丧失，并伴有术后并发症风险，许多伴有合并症的老年患者无法耐受。经皮消融虽然创伤小于手术，但需要穿刺脏层胸膜，导致气胸发生率高达30%至50%。此外，热沉效应仍然是所有热疗法的重大技术障碍——邻近大血管中的血流会耗散热能，常导致消融不彻底及肿瘤周边局部复发。多灶性疾病的管理也仍是复杂挑战。
三、技术基础
导航平台利用术前CT扫描规划 targeting 外周肺病变的最佳路径。当前机器人平台采用两种导航策略：电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）和形状感知机器人辅助支气管镜（shape-sensing robotic-assisted bronchoscopy，ssRAB）。CT-体偏差（CT-to-Body Divergence，CTBD）是影响导航技术性能的重要概念。为最大限度地减少偏差并提高定位准确性，锥形束CT（CBCT）等先进成像模式越来越多地整合到支气管镜工作流程中，可实时确认导管相对于病变的位置。增强透视和数字断层合成提供了额外的成像策略。导航本身并不能确保干预成功，靶点确认是先进支气管镜的关键步骤。径向支气管内超声（rEBUS）仍是最常用的确认方式之一。同心超声视图通常与更高的诊断率相关，而偏心视图可能提示导管位于病变邻近而非病变内。
四、支气管镜肿瘤消融方式
支气管镜肿瘤消融涵盖多种基于能量的消融方式，各具独特的作用机制、技术考量、优势、局限性和临床证据水平。射频消融（RFA）在支气管镜肿瘤消融中拥有最充分的证据。RFA利用交流电产生摩擦热，通过凝固性坏死实现肿瘤破坏。含气肺组织因其较高阻抗而构成独特挑战。最大规模的多中心前瞻性临床试验（BRONC-RFII）纳入126例患者的130个肺肿瘤，共进行153次经支气管RFA，技术成功率达99.35%，完全消融率为90.48%，肺内无进展生存率为88.89%。安全性数据显示气胸发生率为3.97%，咯血为6.35%，胸腔积液为8.73%，肺部感染为11.11%，胸膜疼痛为8.73%。相比之下，经皮RFA的气胸发生率（30–50%）显著更高。微波消融（MWA）利用电磁波（915 MHz或2.45 GHz）通过水分子快速振荡产生摩擦热。与RFA相比，主要差异包括MWA消融区形状（椭圆形而非球形）、热沉效应更小以及消融区更大。Pritchett等人（2023）的前瞻性研究证实了影像引导经支气管微波消融的可行性。冷冻消融通过焦耳-汤姆逊效应利用快速气体膨胀实现低温，通过细胞内冰晶形成、渗透压变化、微血管血栓形成以及冻融循环导致的缺血性坏死诱导细胞死亡。冷冻消融的独特优势在于保留消融区周边的胶原细胞外基质，且可能因完整肿瘤抗原的释放而具有免疫学优势。光动力疗法（PDT）自1980年起作为姑息治疗应用，已获FDA批准用于恶性气道梗阻的管理。光敏剂在支气管镜630 nm波长光递送前24–48小时经静脉给药。PDT通过产生活性氧诱导细胞凋亡和肿瘤细胞坏死。脉冲电场（PEF）消融利用高压电脉冲在细胞膜上产生纳米孔，引起不可逆电穿孔，导致细胞凋亡性死亡。该方式较热技术具有保留周围胶原、血管和气道的优势。
五、经支气管镜递送的瘤内治疗
消融方式虽能有效实现局部细胞减灭并可能通过肿瘤抗原释放产生继发性免疫激活，但本质上仍是组织破坏性干预。相比之下，经支气管镜递送的瘤内治疗代表了更为精细的多模式策略，利用相同的手术平台将细胞毒性、免疫性或基因治疗直接递送至肿瘤微环境，旨在增强局部和全身抗肿瘤反应。局部注射较全身给药具有若干理论优势。首先，局部药物浓度可达到全身递送的10至30倍，且根据递送平台不同可实现延长组织暴露时间。此外，瘤内递送可减少全身毒性，包括联合免疫治疗中常见的免疫相关不良事件。支气管镜注射还可直接治疗区域淋巴通路。经支气管针注射纵隔和肺门淋巴结已得到充分验证。肿瘤微环境日益被认为是治疗反应的主要决定因素。支气管镜瘤内治疗可能提供将免疫学“冷”肿瘤转化为更具炎症反应、免疫应答性病变的机会，同时最大限度地减少全身毒性。支气管镜平台支持递送广泛的治疗药物，包括化疗药物、免疫治疗、基因治疗和硬化剂。早期研究可追溯至1970年代支气管内肿瘤的卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin，BCG）注射。后续研究扩展了瘤内化疗方法，使用5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博来霉素、甲氨蝶呤、顺铂、卡铂、紫杉醇和米托蒽醌等药物。近期研究已纳入重组病毒载体和基因修饰树突状细胞。目前已有多种递送工具，包括18至25号常规经支气管针、凸阵探头EBUS引导经支气管针注射，以及新型递送装置如Blowfish导管。瘤内注射策略还可与冷冻治疗、脉冲电场治疗和射频消融等消融方式协同作用。早期临床经验主要集中于可行性、手术安全性和技术递送方面。尽管热情日益高涨，主要证据缺口仍然存在——大多数研究受限于样本量小、治疗方案异质性大、随访时间短以及缺乏随机对照。
六、患者选择与多学科决策
适当的患者选择对于支气管镜消融和瘤内治疗在肺癌中的安全有效应用至关重要。这些微创方法主要面向无法耐受或拒绝手术切除或SBRT等常规局部治疗的患者。理想候选者包括因高龄、心肺储备差、衰弱或显著围手术期发病风险而被认为医学上无法手术或手术风险高的患者。此外，消融可作为既往手术切除或SBRT后单病灶复发的挽救治疗。肿瘤特征显著影响手术可行性和结局。根治性治疗理想的肿瘤最大直径小于3 cm。解剖位置也决定方式选择——靠近胸膜的外周病变通常非常适合经皮消融，而支气管镜入路则理想地适用于导航中央或中周病变，同时完全避免胸膜创伤。这些疗法在临床实践中的整合依赖于多学科肿瘤委员会评估。鉴于SBRT、手术切除和热消融之间适应症重叠，由胸外科医生、介入放射科医生、肺科医生和肿瘤科医生组成的团队必须对每例病例进行评估。除临床和解剖因素外，患者偏好和生活质量考量日益影响共同决策。
七、与外科肿瘤学的整合
支气管镜消融和瘤内治疗正越来越多地被整合到多模式胸部肿瘤治疗中，作为手术切除的补充而非替代。这在需要保留肺实质的患者中尤为重要。将有限切除与局部消融相结合的混合策略已成为优化局部控制同时最大限度减少功能衰退的手段。支气管镜消融也可作为新辅助治疗或手术前生理优化的桥梁。尽管手术切除仍是早期NSCLC的标准根治性治疗，但许多患者医学上无法手术。在这些患者中，SBRT仍是已确立的非手术标准。SBRT与支气管镜消融之间的直接比较仍然有限。在经皮技术中，RFA是最成熟的肺肿瘤消融方式之一。MWA也已应用于原发性和转移性肺恶性肿瘤，技术成功率高，局部控制令人鼓舞。NAVABLATE可行性研究证实了经支气管MWA在非手术候选者中的安全性。后续比较研究显示支气管镜与经皮MWA的局部控制和无进展生存期相似，而支气管镜MWA的胸痛和需要干预的气胸发生率显著更低。冷冻消融也越来越多地用于不可切除的原发性和转移性肺肿瘤。早期研究评估支气管镜和经皮PEF均显示出有前景的安全性。
八、挑战与手术风险
成功的支气管镜肿瘤消融依赖于精准导航和工具位于病变内的确认，因为CT-体偏差、呼吸运动或肺不张导致的定位误差可能降低治疗效果。潜在并发症包括气胸、出血、胸腔积液、肺部感染、气道损伤和术后炎症，风险因消融方式和病变位置而异。仔细的患者选择、术中影像和多学科规划对于优化安全性和结局至关重要。
九、未来方向与研究优先事项
支气管镜消融和瘤内治疗领域正在快速发展，由正在进行的临床试验、技术创新和诊疗一体化范式的出现所驱动。最重要的新兴范式是“一站式”临床模式，即外周肺结节患者在一次手术中完成诊断、经EBUS淋巴结分期和根治性局部消融。技术创新是这一演变的主要驱动力。除硬件外，人工智能（artificial intelligence，AI）和影像组学的应用为个性化治疗规划提供了潜力。实时消融监测的进展有望提供治疗充分性的即时反馈。越来越多的临床试验正在进行以验证这些新模式。消融和切除联合方案能够对“消融区”进行严格的组织病理学分析，以确认完全凝固性坏死。局部治疗的未来在于与全身策略（尤其是免疫治疗）的协同作用。早期数据表明，局部消融技术（尤其是冷冻消融）可能触发肿瘤抗原释放，启动免疫系统识别和攻击远处转移灶。通过从纯粹的细胞毒性角色转变为免疫催化剂，支气管镜消融有望重新定义肺癌局部治疗的边界。
十、结论
支气管镜消融和瘤内治疗正在迅速扩展支气管镜从诊断到肺癌局部治疗的作用。机器人导航、术中影像和治疗递送的进步已实现越来越精准、微创的干预，早期安全性和有效性令人鼓舞。这些技术对于医学上无法手术、需要保留肺组织治疗或可能受益于与手术、放疗和全身治疗整合的患者尤其具有前景。尽管当前证据主要来自早期阶段研究，且受限于方法学异质性和相对较短的随访，该领域正持续朝着影像引导、个性化治疗策略发展，包括单次完成诊断、分期和治疗。设计良好的前瞻性试验对于确定最佳患者选择、定义比较有效性以及确定支气管镜治疗在多学科肺癌治疗中的长期作用至关重要。
