《Biology》：Neuroimmune Dysregulation and Synaptic Pruning in Autism Spectrum Disorder
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自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育障碍性疾病，以社交沟通缺陷和重复性行为为主要特征，目前约影响1/31的儿童。虽然传统上以行为学定义，但ASD日益被理解为一种由突触形成和精细调控异常所导致的脑连接障碍。本
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育障碍性疾病，以社交沟通缺陷和重复性行为为主要特征，目前约影响1/31的儿童。虽然传统上以行为学定义，但ASD日益被理解为一种由突触形成和精细调控异常所导致的脑连接障碍。本叙述性综述综合了ASD中神经免疫失调的证据，重点关注免疫介导的突触修剪机制。研究人员在PubMed、Scopus和Web of Science中进行了全面的文献检索（2010–2026年），优先纳入高影响力的同行评审研究。趋同的研究结果表明，经典补体级联（C1q-C3）标记特定突触以供消除，而小胶质细胞参与被标记连接的吞噬性清除。遗传学研究报道了ASD与补体相关基因（C1q、C3、CR3和C4A，尽管C4A介导修剪的最强证据来自精神分裂症研究）以及小胶质细胞功能基因（TREM2、PTEN、SHANK3）变异之间的关联。神经影像学揭示了发育过程中局部过度连接向长程低连接转变的动态模式，尤其影响前额叶皮层、岛叶皮层和小脑区域。全身性炎症，包括肠-脑轴菌群失调和母体免疫激活，可能加剧神经免疫失调。研究人员得出结论，ASD在某种程度上可以被理解为一种突触免疫学障碍，其中关键发育窗口期神经免疫通讯的紊乱可能导致连接性改变。因此，补体-小胶质细胞轴代表了未来治疗研究的一个潜在机制靶点。
3. 发育中中枢神经系统的神经免疫学
中枢神经系统（CNS）作为免疫豁免器官的概念在近几十年已被修正。CNS构成了一个动态生态系统，神经系统与免疫系统在此建立持续对话，在防御和神经发育生理学中均发挥重要作用。这种对话由特化的解剖结构、常驻细胞群以及与外周免疫系统的活跃交流所介导，共同调节稳态、可塑性和大脑成熟。
3.1. 特化屏障与神经免疫通讯
CNS受到一组整合屏障的保护，选择性调节全身区室与神经系统之间的分子和免疫细胞交通：血脑屏障（BBB）、血-脑脊液（CSF）屏障和脑膜。BBB由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足组成，充当高度选择性的过滤器。在发育过程中，BBB不仅限制通过，还介导对神经发生和突触发生至关重要的细胞因子和生长因子的主动转运。功能性脑膜淋巴管道的革命性发现为反对CNS因缺乏淋巴引流而无免疫反应这一教条提供了新论据。该网络与类淋巴系统（星形胶质细胞中水通道蛋白4依赖的清除机制）一起，促进代谢废物的清除和CNS抗原向深部颈淋巴结的呈递。这一回路构成了免疫监视和炎症反应调节的解剖通路，在发育过程中可能参与突触成分的受控清除。
3.2. 小胶质细胞作为发育调节因子
胶质细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞，是发育神经免疫学的核心角色。小胶质细胞源自卵黄囊祖细胞，在胚胎发生期间定植于CNS，构成主要的常驻免疫细胞群。除了防御功能外，小胶质细胞在神经发生、轴突导向、突触监视和突触修剪中执行基本功能。通过其动态突起，它们与突触建立瞬时接触，监测其活性和功能状态。
3.3. 发育中CNS的补体系统
神经免疫突触可塑性的一个范式性发现是鉴定参与屏障系统分子限制性交换以维持脑内稳态的分子组分。在这一背景下较少被提及的是先天免疫系统的补体级联。该系统经典上与病原体调理作用相关，在系统发育上被“共选”作为标记特定突触以供消除的分子信号机制。补体组分如C1q和C3在关键出生后发育窗口期于神经元和突触中表达。同样，经典补体途径（C1q-C3）在弱活性或冗余突触中被激活，沉积调理片段C3b，该片段被小胶质细胞上表达的补体受体（如CR3）识别，促进被标记突触的吞噬。这一过程对于视觉皮层、海马和前额叶皮层等区域的回路精炼至关重要。
3.4. 神经免疫失衡、神经发育与自闭症谱系障碍
敏感发育期内的神经免疫失衡可对脑连接产生深远影响。在ASD背景下，趋同证据指向涉及细胞和体液免疫元素的这些过程的失调：小胶质细胞方面，死后和神经影像学研究报道了ASD个体皮层和小脑区域非典型的小胶质细胞激活和小胶质细胞密度增加。ASD动物模型也显示出功能失调的小胶质细胞表型，其吞噬能力改变和促炎细胞因子分泌谱异常，支持这些细胞在该疾病异常连接中的作用。补体系统方面，基因组研究提示补体系统蛋白可能参与异常突触修剪机制。已知补体系统基因（如C4A和C3）的多态性和变异与ASD风险增加相关。全身性炎症与神经免疫方面，妊娠期母体免疫激活（MIA）是ASD的既定环境风险因素，可诱导持续性胎儿神经炎症状态，改变小胶质细胞功能和补体组分表达，导致突触精炼缺陷。外周至中枢炎症级联-放大模型（PC-ICAM）提出了连接妊娠期MIA与炎症信号向胎儿脑传递及其在CNS内放大的机制连续体。IL-6和IL-17已被认为是MIA相关效应的重要介质，涉及的信号通路包括NF-κB、JAK/STAT、MAPK/ERK、NLRP3和PI3K-AKT-mTOR。另一机制通路涉及嘌呤能P2X7受体/NLRP3炎症小体/IL-1β轴。肠道微生物群是神经免疫稳态的另一个潜在调节因子。肠道微生物组成和微生物代谢物（包括短链脂肪酸SCFAs）的改变与外周免疫信号变化及小胶质细胞成熟和功能相关。然而，各实验系统的证据强度存在显著差异。小胶质细胞和补体信号在CNS发育中突触重塑中的生理作用已获充分支持，而MIA、肠道菌群失调、补体失调、小胶质细胞功能障碍与异常突触修剪之间的直接机制联系主要来自动物和其他临床前模型。
4. 突触修剪：分子机制及与ASD的相关性
突触修剪是促进冗余或弱活性突触连接选择性消除的基本神经发育过程，允许神经回路的精炼和优化。这一过程部分由高度保守的免疫相关机制调控，对高效神经网络的形成和精炼至关重要，在ASD中可能发生改变，潜在地导致非典型的脑连接模式。
4.1. 补体系统作为突触修剪的分子标记
补体系统组分参与CNS发育的发现彻底改变了对突触修剪的理解。补体蛋白如C1q（经典途径的启动子）和中央效应分子C3在出生后CNS中表达，并特异性定位于突触。经典补体途径在弱活性突触中的作用机制包括C1q沉积并激活补体级联，最终导致C3裂解及其C3b/iC3b片段在突触膜上的共价沉积。该片段作为强效调理素，即“吃我”分子信号。小胶质细胞表达补体受体3（CR3），特异性识别C3b/iC3b，结合触发被标记突触的吞噬，从回路中物理消除该突触。C1q、C3或CR3缺陷小鼠模型显示出持续的突触消除缺陷。
4.2. 突触选择中的额外分子信号
突触选择中的分子信号涉及促吞噬和抗吞噬信号。促吞噬（“吃我”）信号包括磷脂酰丝氨酸（PS），在关键发育期局部暴露于树突棘和注定被消除的突触表面，被小胶质细胞受体如TREM2识别。低神经活性突触更易发生C1q沉积和被消除。抗吞噬（“别吃我”）信号包括外源性机制CD47-SIRPα，CD47与突触表面表达的小胶质细胞受体SIRPα相互作用，传递抑制信号保护突触免于吞噬。内源性机制包括神经元分泌的SRPX2等蛋白，可结合C1q并局部抑制补体级联激活。
4.3. 异常突触修剪对自闭症谱系障碍的意义
免疫介导修剪机制的失调是ASD的一个合理病理生理学假说。现有证据表明，改变的修剪可能促成ASD中报道的皮层和小脑过度连接模式。尽管补体基因变异与神经发育障碍的最强关联已在精神分裂症中确立（C4A基因），但补体基因对ASD具有重要的转化相关性。ASD中反复报道非典型小胶质细胞激活，但不应将这些观察等同于小胶质细胞功能障碍或突触修剪受损的直接证据。关键发育窗口期（尤其是前额叶皮层等高阶联合区域）的修剪不足可能导致冗余突触连接的保留，这被提出作为过度连接模式及ASD相关特征的可能机制之一。
5. ASD中突触修剪的改变：遗传与分子证据
5.1. 遗传学证据
全基因组关联研究（GWAS）和拷贝数变异（CNV）分析反复在ASD风险位点中鉴定出与免疫和突触功能相关的基因。补体系统与异常突触修剪关联的最强遗传证据来自精神分裂症研究，其中补体组分4（C4）位点的结构变异和C4A亚型表达增加与疾病风险和过度突触消除相关。其他补体相关基因（包括C1q、C3、CR3/ITGAM及其调节因子）的多态性和变异已在ASD背景下被研究。多个ASD小胶质细胞功能高危基因在小胶质细胞中富集并调节其功能，如TREM2、PTEN和SHANK3的变异与ASD风险增加相关。ADNP作为ASD高危基因，已被证明不仅在神经元中发挥作用，还在小胶质细胞中内在发挥作用。2025年Jun等人研究了16p11.2缺失小鼠模型中CD47在小胶质细胞吞噬中的作用，观察到减少CD47信号可增强前额叶皮层小胶质细胞介导的突触吞噬，随后改善突触功能和社交互动及行为缺陷。
5.2. ASD中与突触修剪相关的体内及死后发现
ASD个体的前额叶和颞叶皮层转录组分析揭示了与免疫和小胶质细胞激活一致的基因表达谱。免疫组织化学研究证实了前额叶皮层和小脑等关键区域小胶质细胞和星形胶质细胞密度增加和激活状态。MIA小鼠模型的后代表现出突触修剪缺陷，尤其是前额叶皮层，以及过度连接表型。恢复这些模型中正常的小胶质细胞功能可挽救突触和行为缺陷。过表达人C4A基因的小鼠则发展出过度突触丢失和工作记忆及感觉运动门控缺陷。
5.3. 神经影像学技术的连接性证据
fMRI研究中ASD相对一致的发现是局部过度连接与长程低连接或低效连接并存的模式。这一模式与局部回路水平突触修剪不足的假说相容。连接异常最一致观察到的区域——前额叶皮层、岛叶皮层和小脑——也是死后研究中免疫和小胶质细胞改变最显著的区域。神经炎症是ASD的原发原因还是早期突触病理的继发后果一直是多个研究团队的主题。胶质细胞激活释放细胞因子和活性氧物质损害突触，突触损伤反过来延续胶质细胞激活，形成导致慢性神经炎症的放大环路。
5.4. ASD中突触修剪异常的上下文依赖框架
现有证据支持一个上下文依赖模型，其中突触修剪异常的方向和程度由多种相互作用因素决定。ASD中已记录到修剪不足和过度消除两种情况，取决于遗传、发育和区域背景。修剪是时空调节的过程，青春期前额叶皮层修剪窗口的改变与出生后早期小脑的干扰可能产生不同的连接结果。不同ASD相关基因通过不同机制影响修剪：编码突触蛋白的基因（如SHANK3、PTEN、NLGN3/4）倾向于产生修剪缺陷和过度连接，而调节免疫功能的基因（如C4A、TREM2、SETDB1）可能驱动过度修剪和突触丢失。在综合征型ASD中，特定遗传病因常产生特征性连接模式，而特发性ASD则呈现更异质的表型。在某些ASD病例中，神经炎症和小胶质细胞激活可能是突触病理的原发驱动因素；在其他病例中，它们可能是突触功能障碍的继发反应或代偿尝试。并非所有ASD个体都表现出可检测的神经免疫功能或突触修剪异常，提示髓鞘形成改变、神经递质失衡或内在神经元兴奋性等其他机制也可独立于修剪失调产生ASD表型。
6. 转化与治疗意义
6.1. 突触修剪效应器的干预策略
小胶质细胞功能调节方面，CSF1R抑制剂（如PLX3397）允许短暂受控的小胶质细胞耗竭，随后再增殖为可能“重置”至更功能状态的细胞。嘌呤能信号通路调节剂可恢复小胶质细胞突起对突触信号的运动和反应性。TREM2受体激动剂可增强对磷脂酰丝氨酸标记突触的精确消除。补体系统抑制方面，抗C1q抗体（如ANX005）旨在阻断经典途径的起始步骤，已在神经退行性疾病中进入临床试验。阻断C3转化酶或C5a过敏毒素受体的药物可用于减弱CNS中过度或慢性补体激活。
6.2. 系统性策略和/或外周免疫调节
细胞因子拮抗剂方面，已有IL-6拮抗剂（如托珠单抗）或TNF-α抑制剂等生物药物可在严格控制临床试验中考虑用于特定ASD亚组。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在ASD中的使用与部分患者（尤其是有自身免疫证据者）的改善相关。
6.3. 精准医学
ASD的异质性要求向精准医学转变，可通过免疫内表型分层实现：识别外周生物标志物（细胞因子谱、自身抗体、微生物特征）以定义更同质的患者亚组，从而将特定疗法分配给最可能应答的亚组。治疗窗口期信息也很重要，突触修剪在出生后发育和青春期的关键期最为活跃，早期干预可能更有效。目前这些治疗策略在ASD中仍主要是探索性的，应被视为有前景的研究方向而非已确立的疾病修饰治疗策略。
7. 局限性
ASD是高度异质的神经发育疾病，单一神经免疫机制不太可能解释整个谱系障碍。临床研究常因伦理考虑、家长同意需求以及重复临床评估、神经影像或生物样本采集的实际困难而招募困难，导致样本量小且选择性高。相当比例的现有证据来自动物模型和死后研究，不能直接外推至活体人脑。术语使用方面，神经炎症、小胶质细胞激活、反应状态、小胶质细胞密度增加和小胶质细胞功能障碍描述的是相关但生物学上不同的现象，不应互换使用。小胶质细胞密度增加或激活状态改变本身并不证明小胶质细胞功能受损或突触修剪缺陷。
8. 结论
ASD研究显示其理解的根本范式转变正在巩固。ASD日益被概念化为一种在遗传和表观遗传因素背景下，神经免疫失调可能在部分个体中导致异常突触修剪的疾病。免疫机制（如补体系统和小胶质细胞吞噬）在发育过程中被进化性共选以塑造脑回路，这为解释这些过程改变如何导致ASD特征性非典型连接提供了一个优雅而有力的框架。然而，在活体人类中建立从神经免疫失调到修剪改变、连接变化和临床表型的直接因果序列的证据仍然有限，ASD的异质性提示可能涉及多种机制。该框架为未来研究提供了方向，强调需要纵向研究、改进的生物标志物和患者分层，以确定神经免疫机制是ASD病理生理的原发驱动因素还是修饰因素。
