《Life》：Autophagy and Mitophagy in Hypertensive Chronic Kidney Disease: Evidence Grading, Cell-Type Divergence, and a Working Lysosomal Hypothesis
高血压是慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的主要归因病因，但将慢性血流动力学和神经体液应激与进行性肾单位丢失联系起来的细胞机制仍未完全明确。临床异质性以及高血压性肾硬化有限的病理学验证进一步使解读复杂化。自噬和线粒体自噬是重要的细胞内质量控制途径，越来越多地被认为与高血压性肾损伤相关。在本综述中，研究人员采用多维ACGEM框架对现有证据进行批判性评估，该框架将自噬/线粒体自噬测量（A）、细胞类型分辨率（C）、遗传操作（G）、实验因果性（E）和疾病模型相关性（M）作为独立维度进行评估。现有文献不支持高血压性肾脏疾病中自噬呈均匀增加或减少的观点。相反，自噬反应似乎取决于肾细胞类型、高血压刺激、疾病阶段以及所测量的通路组分。在足细胞中，慢性血管紧张素II暴露提供了自噬流受损且完整自噬具有保护作用的证据，而盐皮质激素应激可诱导自噬流的代偿性增加。肾小管研究同样提示有效的自噬和线粒体质量控制具有保护作用，尽管在高血压模型中直接的细胞特异性因果证据仍然有限。在整个领域中，大多数研究依赖静态的自噬相关标志物和全肾测量，而动态流评估、细胞特异性遗传方法以及溶酶体能力的直接评估仍然不常见。来自APOL1相关肾脏疾病、农业社区慢性间质性肾炎、蛋白尿超负荷、衰老和肥胖的观察为溶酶体易损性提供了机制或病理学先例，但不构成经典高血压性肾硬化的直接证据。因此，研究人员提出，作为一个可证伪的工作假说而非既定机制，溶酶体清除可能在部分高血压性CKD中成为限速步骤。检验该模型需要纵向、细胞类型分辨的流测量、溶酶体功能的直接评估以及经活检证实的人类高血压性肾硬化中的病理学验证。
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引言
慢性肾脏病（CKD）影响全球超过10%的成年人口，因其进行性病程、高心血管发病率和死亡率以及肾衰竭风险，构成重大全球健康负担。尽管病因异质性显著，进行性CKD通常趋同于一个共同的病理程序，其特征为持续性炎症、适应性不良的细胞修复和肾脏纤维化，伴有细胞外基质过度沉积和肾结构进行性破坏。肾脏纤维化并非被动的终末期瘢痕，而是在一个动态的多细胞和分子微环境中发展，涉及受损的上皮细胞和内皮细胞、成纤维细胞和周细胞、浸润性免疫细胞、氧化应激及促纤维化信号通路。代谢重塑日益被认为是该过程的另一组成部分：实验性CKD伴有磷脂酰胆碱代谢的显著紊乱，而1-甲氧基芘等生物活性代谢物的积累可通过芳烃受体信号促进肾小管间质纤维化。此外，氧化应激和炎症形成相互强化的网络，涉及NF-κB、NOX4、Nrf2、TGF-β/Smad和线粒体应激反应等通路，进一步维持肾损伤和纤维发生。总之，这些观察表明CKD进展反映了血流动力学、炎症、代谢和细胞固有应激通路的汇聚，而非单一线性机制。
高血压在这一框架中尤为重要，因其与CKD的关系是双向且自我强化的。肾功能下降损害钠和水排泄并促进容量扩张，而肾内肾素-血管紧张素系统的不适当激活、交感激活、内皮功能障碍和炎症信号进一步促进血压升高。相反，持续高血压增加肾小球内压力并促进肾微血管损伤，尤其在自身调节保护受损时，从而促进肾小球硬化、肾小管缺血性应激和肾小管间质纤维化。重要的是，高血压性肾损伤不仅仅是全身或肾小球压力升高的结果。血管紧张素II和其他神经体液介质也在肾实质细胞内触发适应性不良反应，最近的实验研究已开始定义这些细胞固有机制。
高血压性肾硬化在国家和区域登记中仍是肾衰竭最常见的归因病因之一，尽管其排名因人群和登记处而异。该标签反映了登记时的编码实践，而非机制验证的诊断。常规诊疗中，肾硬化通常是在高血压合并进行性肾衰竭且无其他明显解释的患者中临床认定的。基于活检的分析表明，这些临床标准敏感性低且鉴别效用有限，约40%的临床标签病例实际存在不同且有时可治疗的诊断。
归因于慢性高血压的组织病理学，即小动脉玻璃样变、肌内膜增厚、缺血性肾小球废弃、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、肾小管萎缩和间质纤维化，提示对多个驻留细胞群体的慢性、低级别、亚致死性损伤，而非单一灾难性打击。暴露于此类应激的细胞高度依赖细胞内质量控制系统来清除受损蛋白质和细胞器。巨自噬（以下称自噬）是溶酶体依赖性的大块降解途径，而线粒体自噬是其线粒体选择性形式，是这些质量控制系统的核心组成部分。
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方法
在PubMed中进行了结构化文献检索，时间从数据库建库至2026年8月19日。对标题和摘要进行相关性筛选，潜在符合条件的记录接受全文评估。当原始实验和人类研究报告了高血压或高血压相关条件下肾组织或特定肾细胞类型中的自噬或线粒体自噬相关信号、标志物、降解流或通路依赖性时，即符合纳入条件。非高血压肾脏疾病模型仅在涉及所讨论肾细胞类型或通路的直接相关机制问题时纳入，此类研究在全文各处被标识为背景性而非直接的高血压肾脏证据。51篇文献符合纳入标准并进入证据分级。
每篇纳入文献均按ACGEM五个维度进行分级：自噬/线粒体自噬测量（A）、细胞类型分辨率（C）、遗传证据（G）、因果证据（E）和模型相关性（M）。分级由两位作者独立进行，分歧通过讨论解决。分析单位为单篇文献：每篇文献在每个维度内计数一次，并赋予明确展示的最高等级，同一文献中的多个实验组、治疗组或检测不单独计数。每个维度独立分级，不计算复合评分或总体证据等级。
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肾脏细胞中的自噬与线粒体自噬：机制、调控与测量
3.1 核心机制
巨自噬通过起始、成核、延伸、闭合、溶酶体融合和降解进行。ULK1复合物起始吞噬泡。含BECN1/Beclin-1、PIK3C3/VPS34和ATG14的III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物使隔离膜成核。两个泛素样偶联系统，即ATG12-ATG5-ATG16L1和需要ATG7和ATG3的ATG8/LC3脂化级联，驱动延伸和闭合。
脂化的LC3-II保留在自噬体膜上，是大多数常用检测的基础。SQSTM1/p62将泛素化货物连接至LC3并在自噬溶酶体内降解，因此其积累通常被解读为降解受损。线粒体自噬是将线粒体选择性递送至该途径的过程。最明确的途径是PINK1-PRKN/Parkin轴。报告基因小鼠研究表明，肾小管是哺乳动物体内基础线粒体自噬最活跃的部位之一，且高需求组织中的基础线粒体自噬主要不依赖PINK1。
3.2 汇聚于高血压信号传导的调控输入
mTORC1磷酸化ULK1和TFEB，是自噬起始的主要负调控因子。在Dahl盐敏感大鼠中，高盐激活肾mTORC1，雷帕霉素的药理抑制可减轻盐敏感性高血压和肾损伤。AMPK和SIRT1-FOXO信号：能量应激激活AMPK，AMPK磷酸化ULK1的激活位点并抑制mTORC1。AMPK-ULK1信号已被直接涉及盐皮质激素应激下保护性上皮自噬。缺氧和HIF-1α：HIF-1α诱导BNIP3和BNIP3L，为受体介导的线粒体自噬提供途径。机械应激和盐皮质激素受体信号：在培养的人足细胞中，长时间牵张激活PI3K-AKT-mTOR信号并减少LC3斑点和ATG5丰度。
3.3 静态标志物为何具有误导性：证据评估的多维框架
三个反复出现的问题限制了解读。第一，方向模糊性：LC3-II丰度反映自噬体形成与清除之间的平衡，没有串联报告基因或溶酶体抑制剂钳制，增加无法归因于任一过程。第二，标志物非特异性：BECN1参与非自噬性运输，ATG5和ATG7具有自噬之外的功能，SQSTM1/p62在氧化应激下被NFE2L2/NRF2转录诱导。第三，区室聚合：全肾裂解液混合来自肾小球、肾小管、血管、间质和免疫细胞的信号，无法区分区室间的相反变化。
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哪些应激到达哪些细胞：细胞类型特异性分析的病理生理基础
高血压性肾损伤常被描述为对单一应激即升高的压力的统一反应。事实并非如此。压力、神经体液信号、滤过蛋白负荷、缺氧和线粒体损伤在不同疾病阶段到达不同细胞类型。
4.1 机械负荷与自身调节受损
当肾小球前自身调节失效时，全身压力到达肾小球，对足细胞和内皮施加牵张和剪切应力。足细胞是终末分化的，无法承受持续机械负荷，以肥大、足突融合和脱落作为反应。
4.2 神经体液信号
肾内Ang II通过足细胞、肾小管上皮、系膜细胞、内皮和浸润免疫细胞上的AT1受体起作用，产生NADPH氧化酶依赖性活性氧（ROS）、线粒体功能障碍、NF-κB激活和TGF-β驱动的纤维化。醛固酮作用于MR产生重叠但可区分的程序。
4.3 滤过蛋白负荷
一旦肾小球屏障受损，PTEC内吞增加的滤过蛋白负荷，必须经溶酶体处理。病理性白蛋白暴露通过mTOR依赖性信号抑制近端肾小管细胞的自噬流。
4.4 慢性缺氧
管周毛细血管稀疏和间质纤维化减少了对肾脏代谢需求最高区室的氧气输送，导致氧化磷酸化受损和线粒体氧化还原应激。
4.5 线粒体损伤作为信号事件
当线粒体完整性丧失时，线粒体DNA（mtDNA）进入胞质并激活先天免疫信号。在人类高血压性肾病以及Ang II和2K1C模型中，已证明肾小管线粒体破坏、胞质mtDNA积累和STING激活。
4.6 阶段和细胞特异性应激模式
应激是分阶段的：机械和神经体液应激先于蛋白尿和缺氧应激，因此高血压肾脏的自噬状态应随疾病阶段而变化。它们是细胞特异性的：足细胞主要经历机械和神经体液应激，而PTEC主要经历代谢、蛋白尿和缺氧应激。
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高血压性肾脏疾病的实验模型及其对自噬研究的影响
实验模型再现了高血压性肾脏疾病的不同组成部分，但没有单一模型完全再现人类高血压性CKD的缓慢进行性血管、肾小球和肾小管间质病理。
5.1 血管紧张素II输注
慢性Ang II输注是最广泛使用的模型。自噬发现不一致：Shen等人报道2周Ang II输注后肾BECN1和LC3-II/LC3-I增加，而Majumder等人发现4周后ATG3、ATG12、BECN1和LC3减少且SQSTM1/p62增加。
5.2 自发性高血压大鼠
SHR发展遗传决定的高血压。自噬发现再次异质：Jia等人显示生酮饮食进一步激活RAAS，降低肾自噬相关蛋白表达并加重肾损伤；Li等人报道久坐SHR中肾HIF-1α、ATG5和LC3B-II增加且p62减少伴纤维化。
5.3 盐皮质激素-盐高血压
DOCA-盐和醛固酮-盐模型强调MR激活、钠过量和容量依赖性高血压。Li等人发现AdipoRon在DOCA-盐高血压小鼠中减轻肾纤维化同时促进自噬，在醛固酮处理的HK-2细胞中激活AMPK–ULK1信号并增加自噬流。
5.4 肾血管性高血压：两肾一夹模型
2K1C模型通过单侧肾动脉狭窄产生高血压。夹闭肾经历慢性低灌注和缺血应激，而非夹闭肾经历全身高血压、循环RAAS激活和代偿性高滤过。
5.5 Dahl盐敏感大鼠模型
高盐喂养通过氧化应激相关机制激活肾mTORC1，mTORC1抑制可减轻高血压和肾损伤。Takakura等人显示冬虫夏草处理与肾LC3-II/LC3-I和组织蛋白酶D增加及p62减少相关。
5.6 肾质量减少和一氧化氮缺乏模型
5/6肾切除导致大量肾单位丢失后出现代偿性肾小球高滤过、蛋白尿、进行性纤维化和继发性高血压。Matsui等人使用体内流评估和诱导性近端肾小管特异性Atg5操作，显示慢性代谢和肾单位减少应激可超过肾小管自噬-溶酶体能力。
5.7 模型异质性的意义
模型强调不同的致病机制，因此跨模型的自噬发现差异是预期的而非异常的。ACGEM评估揭示了证据维度的显著不平衡：尽管多个模型与高血压性肾损伤高度相关，但自噬流的直接评估、细胞类型分辨的体内分析、自噬机制的遗传操作和自噬特异性扰动仍然有限。
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高血压性肾脏疾病中的足细胞自噬
6.1 基础自噬与足细胞稳态
足细胞表现出高组成性自噬活性。足细胞特异性Atg5缺失导致泛素化和氧化蛋白积累、内质网应激、足细胞丢失、蛋白尿和年龄依赖性肾小球硬化。
6.2 血管紧张素II与足细胞自噬流受损
急性Ang II暴露一致地改变培养足细胞中的自噬相关通路。慢性Ang II暴露提供了自噬流受损的更强证据。Bensaada等人证明慢性Ang II诱导高血压期间肾小球自噬流受损，足细胞特异性Atg5缺失加重足细胞病、白蛋白尿和肾小球硬化。
6.3 醛固酮与MR信号及代偿性自噬
多项研究表明醛固酮最初诱导适应性自噬反应。Bai等人使用串联mRFP-GFP-LC3成像结合Atg5敲低证明醛固酮处理的足细胞中自噬流增加并对nephrin丢失和凋亡具有保护作用。Wang等人证明FOXO1–RAB7信号增强自噬流，Atg7破坏加重足细胞损伤。
6.4 机械应激
在培养的人足细胞中，长时间牵张减少LC3斑点和ATG5同时激活PI3K/AKT/mTOR信号，MR拮抗或PI3K/mTOR抑制部分恢复自噬相关标志物和粘附。
6.5 足细胞线粒体自噬：证据空白
直接证明高血压模型中足细胞线粒体自噬流改变的证据似乎缺乏。足细胞线粒体自噬缺陷在HTN-CKD中仍是合理但未经证实的假说。
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近端肾小管上皮细胞中的自噬与线粒体自噬
7.1 高血压应激下自噬反应的背景依赖性
多项机制研究支持急性Ang II暴露期间肾小管自噬的适应性作用。Sugawara等人显示非加压Ang II激活近端肾小管中AT1R–ULK1相关自噬并增加对后续缺血再灌注损伤的耐受性。Peng等人证明ATG5依赖性自噬限制Ang II诱导的NF-κB激活和炎症细胞因子产生。盐皮质激素模型提供了有效自噬流具有保护作用的更强证据。
7.2 线粒体自噬与线粒体质量控制
多项研究涉及PINK1/PARKIN相关通路，但大多数不直接测量线粒体自噬流。Wu等人提供了Ang II反应随时间变化的最强证据：线粒体自噬相关反应在早期Ang II暴露期间增加但在长期刺激后下降。
7.3 ACGEM框架揭示的内容：缺失的清除步骤
疾病模型相关性相对较强，但高模型相关性很少与直接动态流评估、肾小管分辨率和自噬特异性实验扰动在同一实验中结合。大多数研究测量LC3、BECN1、ATG蛋白、p62、PINK1/PARKIN、AMPK或mTOR，而溶酶体pH、组织蛋白酶活性、溶酶体形态、TFEB定位、自噬体-溶酶体融合和降解储备的直接测量在高血压特异性模型中基本缺失。
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其他区室：内皮、血管、系膜和免疫细胞
8.1 肾小球和管周内皮
内皮损伤是高血压性肾脏疾病的核心组成部分。Lenoir等人证明糖尿病小鼠中内皮特异性Atg5缺失加重肾小球内皮损伤和毛细血管稀疏。然而，这些实验在糖尿病肾病中进行，不能视为高血压性肾硬化的直接证据。
8.2 血管平滑肌细胞与肾小动脉重塑
VSMC在高血压性肾硬化中值得特别考虑。Ang II通过AT1R–RhoA/ROCK依赖性途径诱导自噬。VSMC特异性Atg7缺失加速衰老、新生内膜形成和动脉粥样硬化发生。大多数VSMC自噬机制研究使用主动脉组织或培养的系统性VSMC，而非分离自肾阻力血管的VSMC。
8.3 系膜细胞
Yang等人使用串联GFP-RFP-LC3成像证明Ang II处理的人系膜细胞中动态自噬反应，STAT3/mTOR相关自噬促进细胞衰老。Fan等人确定了一种保护性货物选择性自噬形式：Carnosol促进p62依赖性KEAP1自噬降解，从而激活NRF2/HO-1抗氧化信号。
8.4 浸润免疫细胞
自噬塑造巨噬细胞极化、炎症小体激活和T细胞功能。自噬恢复剂可能主要作用于浸润白细胞而非驻留肾细胞，全肾裂解液无法区分两者。
8.5 未来工作的最低报告标准
未来高血压性肾脏疾病自噬研究应至少包括：相关细胞类型中的流检测；至少一种溶酶体读数；细胞类型定位；以及模型相关性论证。
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工作假说：溶酶体清除是否可能成为限速步骤？
9.1 自噬停滞作为高血压性肾脏疾病中的清除受限状态
在慢性高血压性损伤中，持续的Ang II信号、氧化和线粒体应激、缺氧、蛋白超负荷和增加的肾小管工作量持续增加自噬需求。相关的问题可能不仅是自噬是否被激活或抑制，而是溶酶体降解能力是否仍足以应对增加的货物负担。
9.2 清除受限自噬的机制先例
衰老和肥胖提供了自噬停滞的最清晰例子。实验性梗阻性肾病提供补充因果证据。APOL1相关肾脏疾病为溶酶体易损性提供了机制先例。CINAC的肾活检研究证明了近端肾小管上皮细胞中增大的、畸形的含电子致密聚集物的溶酶体。
9.3 高血压性CKD的工作模型
研究人员提出，在至少部分高血压归因的CKD中，自噬质量控制的限速步骤可能随着损伤变为慢性而从自噬体形成转向下游清除。持续的氧化、线粒体、蛋白尿和代谢应激可能相对于溶酶体降解储备逐渐增加足细胞和近端肾小管上皮细胞中的货物负担。该解释与慢性Ang II损伤肾小球自噬流且足细胞自噬具有保护作用的最强直接流观察之一相容。然而，该研究未将缺陷具体定位于清除，因为自噬体形成受损未被排除。清除受限自噬应被视为外推性的、可检验的工作假说，而非已确立的疾病机制。
