《Life》：Crataegus Species as a Source of Geroprotective Phytochemicals: Biological Activities, Molecular Mechanisms and Therapeutic Perspectives
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人口老龄化加剧了对能够促进健康衰老和预防衰老相关疾病的天然化合物的探索。在药用植物中，山楂属（Crataegus）物种因其丰富的植物化学组成和广泛的生物活性而受到越来越多的关注。本综述总结并批判性评估了关于山楂属物种抗衰老（geroprotective）潜力的
人口老龄化加剧了对能够促进健康衰老和预防衰老相关疾病的天然化合物的探索。在药用植物中，山楂属（Crataegus）物种因其丰富的植物化学组成和广泛的生物活性而受到越来越多的关注。本综述总结并批判性评估了关于山楂属物种抗衰老（geroprotective）潜力的现有证据，整合了植物化学、药理学和机制研究的数据。特别关注了山楂属的主要生物活性成分，包括黄酮类化合物（flavonoids）、低聚原花青素（oligomeric proanthocyanidins）、酚酸（phenolic acids）和三萜类化合物（triterpenoids），这些成分具有抗氧化、抗炎、心脏保护、神经保护、代谢调节和抗癌特性。研究人员讨论了越来越多的证据表明，这些植物化学物质通过调节氧化应激、慢性低度炎症（炎症衰老，inflammaging）、线粒体功能障碍、细胞衰老（cellular senescence）及衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），靶向多个衰老标志（hallmarks of aging）。其生物学效应通过参与细胞稳态和长寿的关键信号通路介导，包括Nrf2/ARE、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、AMPK和SIRT1。本综述还批判性地审视了体外（in vitro）、体内（in vivo）及现有临床研究的结果，强调了基于山楂属的干预措施用于衰老相关疾病的治疗潜力及当前局限性。尽管临床前证据强力支持山楂属物种的多靶点抗衰老特性，但临床验证仍然有限。总体而言，山楂属代表了天然抗衰老药物（geroprotective agents）的一个有前景的来源，有望通过调节多种衰老相关分子通路促进健康衰老。未来设计良好的临床研究对于确定其疗效、安全性、最佳剂量及在人类中的长期治疗价值至关重要。
**1. 引言**
全球人口老龄化加剧，预计至2050年60岁以上人口将达21亿，占全球人口的22%。衰老是心血管疾病、癌症、代谢紊乱和神经退行性疾病等慢性疾病的主要风险因素。López-Otín等提出的更新版衰老标志（Hallmarks of Aging）框架识别出十二个相互关联的标志，包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老、慢性炎症和生态失调等。其中，细胞衰老通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）驱动组织功能障碍，是核心衰老机制之一，靶向清除衰老细胞的senotherapeutic策略具有广阔前景。山楂属（Crataegus）植物因富含多酚、黄酮等生物活性成分，被视为具有多靶点作用机制的潜在天然抗衰老化合物来源。
**2. 综述方法**
采用结构化文献检索策略，利用PubMed、Scopus和Web of Science核心合集数据库，检索2014年1月至2026年3月发表的相关研究，并纳入提供概念基础的早期里程碑式文献。检索词包括"Crataegus"、"hawthorn"、"cellular senescence"、"geroprotector"等，仅纳入英文同行评审文献。作为叙述性综述，本文旨在对现有证据进行全面批判性综合，未进行正式的系统评价或荟萃分析。
**3. 山楂属的植物学与植物化学背景**
**3.1 山楂属的植物学特征与分布**
山楂属（Crataegus L.）属蔷薇科（Rosaceae）苹果亚科（Maloideae），广泛分布于欧亚温带地区。哈萨克斯坦记录有7个物种，其中Crataegus almaatensis Pojark.为伊犁阿拉套山区的特有种，具有深裂叶、白色伞房花序和暗紫色梨果等鉴别性形态特征。
**3.2 山楂属的植物化学组成**
不同山楂属物种中已鉴定出超过150种化学成分。黄酮类化合物（hyperoside、rutin、vitexin等）在果实中含量为0.1%–1%，叶和花中为1%–2%；低聚原花青素（oligomeric proanthocyanidins，OPCs）含量为1%–3%；另含三萜酸、酚酸、有机酸和甾醇等。物种间及器官间化学型差异显著，如C. almaatensis叶片总酚含量（218 mg/g）高于果实（88–92 mg/g），表明叶片是酚类成分更集中的原料。
**4. 山楂属的药理特性**
**4.1 抗氧化机制**
山楂的抗氧化潜力源于其丰富的酚类化合物。DPPH•和ABTS•+实验证实了提取物的自由基清除能力和还原力。在CCl
4诱导的肝纤维化大鼠模型中，C. oxyacantha多酚提取物降低丙二醛（MDA）和蛋白羰基水平，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性。然而，总酚含量（7.21–87.73 mg GAE/g）在不同物种、器官和提取方法间存在显著异质性。
**4.2 抗炎活性**
在脂多糖（LPS）刺激的人角质形成细胞（HaCaT）模型中，C. laevigata浆果提取物降低活性氧水平，抑制MAPK/AP-1、NF-κB和NFAT信号通路，下调TARC/CCL17、MDC/CCL22等趋化因子转录。C. pinnatifida叶中分离的三萜类化合物通过抑制SRC酪氨酸激酶磷酸化阻断STAT3依赖性炎症信号。动物实验中，C. monogyna提取物剂量依赖性地抑制角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀（1000 mg/kg时6小时抑制率约99%）。山楂原花青素还可抑制脂氧合酶（LOX）、环氧合酶-2（COX-2）和黄嘌呤氧化酶（XO）活性。
**4.3 心脏保护作用**
标准化叶花提取物WS?1442在基于IQVIA数据库的大型回顾性队列研究（n=9100）中，与镁-钾治疗相比显著降低房颤/扑动和心动过速等心律失常发生率（房颤HR=0.71）。网络药理学分析提示槲皮素、异鼠李素和山柰酚为关键成分，涉及PTGS2/COX-2、EGFR、MMP2/9等靶点。高血压患者随机安慰剂对照试验的荟萃分析显示收缩压降低约6.6 mmHg。WS?1442还可刺激胚胎干细胞的心肌生成并增强心脏祖细胞的血管生成。
**4.4 神经保护作用**
从C. oxyacantha中分离的化合物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）具有强抑制作用（AChE IC
50低至5.22 μM）。在山楂叶总黄酮（TFHL）治疗脊髓损伤研究中，TFHL改善BBB运动评分、缩小空洞体积、减少神经元凋亡，并刺激自噬和轴突再生。联合运动训练与山楂补充可改善三甲基锡（TMT）诱导神经毒性模型大鼠的空间学习记忆，调节海马BDNF/Trkβ信号并降低β-淀粉样蛋白负荷。在农药诱导神经毒性模型中，C. oxyacantha提取物降低脂质过氧化、恢复SOD、CAT、GPx等抗氧化酶活性并减少DNA片段化。
**4.5 抗癌（肿瘤保护）特性**
在AOM/DSS诱导的结直肠癌（CRC）小鼠模型中，山楂多糖（hawthorn polysaccharides，HPS）以50–200 mg/kg剂量显著减少结肠肿瘤负荷、增强凋亡和caspase-3表达并调节肠道菌群。HPS在HCT116细胞中抑制增殖、诱导S和G2/M期阻滞、下调Cyclin A1/D1/E1和CDK1/2表达并激活caspase依赖性凋亡通路。山楂低聚原花青素（HPOE）通过p53–Cyclin B轴诱导G2/M期阻滞，并通过灭活Wnt/β-catenin通路抑制迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）标志物。
**5. 山楂属的抗衰老潜力**
槲皮素在沃纳综合征和早老症来源的人间充质干细胞早衰模型中恢复增殖能力和异染色质组织，并通过AMPK通路延长Simocephalus vetulus的平均和最大寿命。原花青素C1（PCC1）兼具senomorphic和senolytic活性：低浓度抑制SASP，高浓度通过线粒体功能障碍和活性氧增加选择性清除衰老细胞。表儿茶素可延长老年小鼠生存率、改善体能并恢复细胞外基质和烟酰胺-NAD
+代谢通路。山楂提取物在果蝇中经TOR/4EBP、自噬和JNK通路延长寿命，在秀丽隐杆线虫中经胰岛素/胰岛素样生长因子信号（IIS）通路延长寿命约28%。vitexin通过抑制JAK2/STAT3信号减少SASP。Nrf2/HO-1/GPx通路的激活亦被证实参与其抗氧化保护作用。
**5.1 活性成分与制剂组成**
山楂果实富含酚酸（没食子酸、咖啡酸）、黄酮类（槲皮素、vitexin、hyperoside、rutin）、原花青素和果胶，其植物化学特征随物种、地理来源和提取条件而变化，支持其作为营养保健品（nutraceutical）和化妆品（cosmeceutical）资源的应用潜力。
**5.2 局限性与知识空白**
目前缺乏大规模临床研究评估山楂的抗衰老结局（如端粒/表观遗传时钟、健康寿命功能域）。表观遗传时钟（Horvath或PhenoAge）、线粒体DNA拷贝数和复合炎症指数等验证性衰老生物标志物尚未在山楂临床试验中测量。果蝇、线虫和啮齿动物等模型生物的寿命延长结果不能直接按比例外推至人类。此外，单体化合物（槲皮素、表儿茶素、PCC1）的活性与全提取物效应之间的关系尚待实验验证。
**5.3 安全性、药代动力学与转化考量**
主要黄酮类（槲皮素、rutin、hyperoside）和原花青素的口服生物利用度普遍较低。WS?1442在慢性心力衰竭患者中耐受性良好，但实验显示其可升高抗凝血酶III水平并降低因子X活性，提示与抗凝/抗血小板治疗的潜在相互作用。欧洲药品管理局HMPC专著报告山楂叶花制剂未见已知不良反应，但建议儿童、妊娠及哺乳期慎用。制剂标准化程度不足是当前转化研究的主要障碍。
**5.4 综合与未来方向**
山楂通过增强Nrf2依赖性细胞保护、减弱SASP和炎症级联（包括JAK2/STAT3）、调节IIS/PI3K–Akt和TOR/自噬通路以及可能影响内皮衰老，发挥多因子抗衰老潜力。未来应开展评估表观遗传时钟和系统性衰老生物标志物的多中心随机对照试验，并建立标准化提取和给药方案。
**5.5 山楂在老年学和生物医学中的应用前景**
植物提取物作为复杂生物活性分子混合物，其多靶点药理学（polypharmacology）特性优于单靶点药物。两项独立的网络药理学分析分别在冠心病（PTGS2/COX-2、EGFR、MMP2/9）和乳腺癌（PPARG、MMP9、AKT1、MAPK3）背景下鉴定出重叠的分子靶点。原花青素还显示出抗菌和抗病毒活性。
**5.6 区分临床前与临床证据**
当前证据分为三个层级：体外和细胞研究确立机制合理性；模型生物和啮齿动物的小规模体内研究显示生物学活性；人体临床研究目前仅限于心血管终点（如WS?1442试验）。山楂的抗衰老作用应被解读为得到充分支持的临床前假说，而非经过临床验证的抗衰老干预措施。
**6. 结论**
山楂属物种（包括特有种C. almaatensis）通过黄酮类、原花青素、酚酸和三萜类化合物调节Nrf2/ARE、NF-κB、JAK2/STAT3、IIS–PI3K/Akt和mTOR/自噬等信号通路，展现多靶点抗衰老潜力。然而，大多数证据仍处于细胞或动物模型水平。关键空白包括缺乏验证性衰老生物标志物的临床研究、给药途径和制剂标准化问题。未来需优先鉴定标志性化合物、建立标准化提取物，并开展使用验证生物标志物的随机临床试验，以确认临床前观察到的抗衰老效应能否外推至人类。
