《Diagnostics》：Neural Mechanisms and Brain Alterations in Orofacial Pain: A Narrative Review of Human Neuroimaging
编辑推荐：
口面部疼痛是一种复杂且多因素影响的疾病，影响生活质量，并带来重要的诊断和治疗挑战。神经影像学技术的进展使得研究者能够探究与疼痛感知和调节相关的神经系统改变。本综述综合了通过磁共振成像（MRI）在急性和慢性口面部疼痛个体中识别出的结构性、功能性和神经化学性脑改变
口面部疼痛是一种复杂且多因素影响的疾病，影响生活质量，并带来重要的诊断和治疗挑战。神经影像学技术的进展使得研究者能够探究与疼痛感知和调节相关的神经系统改变。本综述综合了通过磁共振成像（MRI）在急性和慢性口面部疼痛个体中识别出的结构性、功能性和神经化学性脑改变的现有证据。对PubMed、Web of Science和Scopus的全面文献检索筛选出针对成人颞下颌关节紊乱、三叉神经痛、持续性牙槽骨痛或实验性疼痛的MRI研究（结构性、弥散性、功能性）。主要结果显示了外周三叉神经通路、脑干核团和中枢疼痛处理网络的改变。此外，研究人员还验证了灰质和白质完整性的改变，导致与疼痛调节和认知处理相关的大规模网络内连接中断。虽然急性疼痛反映这些通路的瞬时激活，慢性及神经病理性疾病可能涉及感觉、情感和认知网络中持续的结构和功能重组。这些发现支持在许多慢性口面部疼痛疾病中存在分布式神经机制和神经可塑性变化的参与，同时强调外周、中枢、心理社会及情境因素可能在不同疾病和个体中以不同程度起作用。多模态MRI可能为未来的诊断、预后和治疗反应生物标志物提供基础，尽管大多数先进的MRI衍生标志物仍处于研究阶段。
**1. 引言**
口面部疼痛是一种普遍且临床异质性较强的疾病，涵盖涉及牙齿、颞下颌关节、咀嚼肌、颅神经及相关结构的广泛疾病谱，可表现为急性、亚急性、慢性、发作性、持续性、局限性、牵涉性或弥漫性。临床表现在往复杂，症状可能与可识别的结构病理不完全相关。慢性口面部疼痛尤其具有负担性，与外周和中枢敏化、疼痛调节功能改变及心理社会脆弱性相关，并影响睡眠、疲劳、压力反应、认知功能和心理健康，导致注意力问题、记忆丧失、焦虑、抑郁和疼痛灾难化，限制日常活动，降低生活质量并增加医疗资源使用。
颞下颌关节紊乱（TMD）是最常见的慢性口面部疼痛疾病，涵盖影响咀嚼系统和颞下颌关节（TMJ）的肌源性与关节源性疾患，以面部和耳前区疼痛、功能受限和关节弹响为特征，在成人中患病率为5%～30%，女性更高。慢性TMD可能涉及外周伤害性机制、伤害性处理改变、疼痛调节、心理和睡眠因素及生物学脆弱性之间的相互作用，符合生物心理社会疼痛模型。MRI在软组织评估方面尤为有用，CBCT则用于骨性异常，但影像学应用应具有选择性。
三叉神经痛（TN）以短暂、单侧、严重的电击样或刀刺样疼痛发作为特征，经典类型常与三叉神经根（特别是根进入区）的神经血管冲突相关，但无症状个体也可存在神经血管接触。脱髓鞘和结构改变可导致异常兴奋性和 Ephaptic 传递，电压门控钠通道表达和功能改变可能参与神经元高兴奋性。此外，电生理和影像学研究显示中枢伤害性处理改变、三叉神经传递增强及疼痛调节网络异常，支持外周脱髓鞘、膜高兴奋性和中枢网络功能障碍相互作用的多机制模型。
牙源性疼痛由炎症介质激活牙髓伤害感受器，经Aδ纤维产生尖锐局限性疼痛，随炎症进展和牙髓内压升高由C纤维介导钝痛和搏动性疼痛。由于三叉神经支配的感觉组织具有特殊性，口面部疼痛的诊断可能具有挑战性。TMD或神经病理性疾病可能加重、共存或伪装成牙痛，因此有效管理需要同时消除病因并仔细控制疼痛，防止症状持续。
实验性口面部疼痛模型通过激活初级传入纤维并复制外周敏化等关键生物过程，用于研究三叉神经伤害性处理的早期阶段。功能性MRI（fMRI）采用事件相关设计，通过鼻内给予可控的三叉神经伤害性刺激（如氨气），可在已知疼痛处理区域（包括皮层和皮层下结构以及脑干区域）诱发稳健的血氧水平依赖（BOLD）激活，证实fMRI能够无创捕获深部脑干三叉神经通路的活动，并可能反映邻近内源性疼痛控制区域（如中缝核）的参与。
跨口面部疼痛，外周敏化可能导致中枢伤害性处理改变，并在易感个体中导致疼痛持续或放大，这日益被视为一种适应不良的神经生物学状态，其特征是感觉、辨别和情感-认知回路（如丘脑、体感皮层、边缘系统包括岛叶、前扣带回、杏仁核等）的连接可塑性改变。MRI技术包括结构MRI、弥散成像、BOLD-fMRI和磁共振波谱，可无创映射这些脑和神经改变。
本综述旨在总结和讨论使用MRI技术的急性诱导疼痛、慢性TMD及神经病理性口面部疼痛的人体研究结果。检索于2026年1月在PubMed、Web of Science和Scopus中进行，无时间限制，纳入成人急性实验性疼痛或原发性慢性口面部疼痛（TMD、TN或PIDP）并报告脑结构、弥散或功能连接结局的研究，排除非人类研究、18岁以下参与者、病例报告、叙述性综述等。两位作者使用Rayyan工具盲法筛选标题、摘要和全文，分歧由第三位作者协商解决。
**2. 慢性口面部疼痛的神经生物学**
慢性口面部疼痛源于外周和中枢神经系统之间复杂的生物学相互作用，并受生物心理社会因素影响。TMD、TN、灼口综合征和持续性特发性面部疼痛等疾病表明，单纯外周病理不能解释症状慢性化。影像学研究显示，丘脑作为主要上行中继，前扣带回（ACC）参与疼痛的情感-动机和认知方面，并与广泛的前额叶、脑干、下丘脑和中脑系统共同参与疼痛调节。
在外周和脑干水平，慢性口面部疼痛常涉及三叉神经初级传入和脊髓三叉神经核内二级神经元敏化，降低激活阈值并扩大感受野，产生痛觉超敏、痛觉过敏和牵涉痛。岛叶皮层（尤其后部）整合伤害性和内感受信息，波谱检测显示谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸和胆碱水平异常。持续性伤害性输入即使在初始外周刺激减弱后仍可维持中枢伤害性处理改变。
在脊髓上水平，慢性口面部疼痛表现为介导感觉、情感和认知疼痛方面的网络发生结构和功能重组。神经影像一致涉及丘脑、初级和次级体感皮层（S1和S2）、前扣带回和中扣带回、岛叶、前额叶皮层、基底节、内侧颞叶结构和初级运动皮层。默认模式网络和前额叶-边缘回路经常失调。皮层区域显示结构和功能重组，下行调节回路和皮质-纹状体运动网络的连接改变，支持慢性口面部疼痛反映整个三叉神经感觉轴的适应不良性重组。TMD的神经生物学通过结构、功能、生物分子和心理社会因素的整合被理解。DC/TMD建立了双轴模型。流行病学数据显示性别二态性和多因素影响，女性发病约为男性两倍。持续来自咀嚼肌或颞下颌关节的伤害性输入通过炎症和缺血机制促进外周敏化，离子通道重塑（TRPV1、酸敏感离子通道、嘌呤能受体、电压门控钠通道）降低阈值并维持高兴奋性。持续性传入输入诱导三叉神经脑干和丘脑-皮层通路中活动依赖性中枢伤害性处理改变。关节内紊乱是主要TMJ病理，MRI可确认；关节积液与疾病严重程度相关。生物标志物研究显示炎性细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2）、基质金属蛋白酶和氧化应激标志物促进外周敏化和中枢伤害性处理改变。OPPERA等队列研究证明心理社会压力、睡眠障碍和负面情感与生物学驱动因素相互作用。
**3. MRI在慢性口面部疼痛中的诊断作用**
MRI在特定慢性口面部疼痛病例中具有重要的疾病特异性和辅助作用，尤其是怀疑结构性、颅内、神经血管或颞下颌病理时。在TMD管理中，MRI作为辅助参考方式，用于显示关节盘位置、关节积液和关节内改变。结构性MRI研究报告了慢性疼痛队列中多个疼痛相关区域的灰质差异，包括体感、前额叶、扣带回、岛叶、海马、丘脑和小脑区域减少，以及感觉丘脑、杏仁核、基底节和中脑导水管周围灰质区域特异性增加。弥散MRI（包括弥散张量成像和弥散加权成像）进一步表征三叉神经和中枢白质的微结构完整性。功能性MRI显示前扣带回、岛叶、体感皮层和丘脑疼痛处理网络的改变，以及默认模式、突显和感觉运动系统之间的失连接。BOLD-fMRI提供非侵入性时间敏感性，但面部刺激和运动伪影仍是挑战。MR波谱提供神经化学信息，如谷氨酸/Glx、N-乙酰天冬氨酸和胆碱。MRI的局限性包括方案变异性、患者定位和判读标准不一致，并非所有慢性疼痛表现都与可识别的结构异常相关。
**4. 实验性诱导的口面部疼痛**
急性三叉神经痛涉及从脑干核团到皮层疼痛处理网络的分布式脑区网络。实验模型提供受控框架，用于研究慢性疼痛相关神经可塑性变化建立之前的三叉神经伤害性处理最早阶段。热、机械、电和化学刺激范式结合fMRI可表征急性三叉神经伤害性处理的生理过程。直接三叉神经刺激可在含三叉神经感觉核的脑干区域产生信号变化，也可显示三叉神经池段根和神经节附近的信号变化。功能连接研究显示脊髓三叉神经核与皮层下中继之间的协调相互作用，以及小脑与岛叶、岛盖、感觉运动皮层和额叶区域的连接。皮层水平上，急性三叉神经伤害性刺激激活岛叶皮层、前扣带回和中扣带回、初级和次级体感皮层以及初级运动皮层。前扣带回BOLD反应与主观疼痛评分相关。疼痛灾难化水平较高的个体在运动相关区域（初级运动皮层和小脑）激活增加，而高阶认知区域（背外侧前额叶皮层、前扣带回和岛叶）激活减少。实验性牙痛显示刺激强度增加时前岛叶和前扣带回激活增强，低强度刺激优先招募后扣带回区域，同时初级运动皮层面部代表区激活。疼痛空间组织取决于疼痛的解剖位置和组织来源：牙痛优先激活体感皮层的面部代表区，面部疼痛还引起下丘脑、海马旁回、楔前叶和杏仁核等情感处理、自主调节和记忆结构更强激活。疼痛与镇痛转换研究显示，疼痛状态以丘脑、后岛叶、扣带皮层和额顶叶区域活动增加为特征，镇痛状态与前额叶皮层、小脑和海马招募增加相关，后岛叶活动减少可能是牙痛缓解的神经关联之一。
**5. 神经病理性口面部疼痛**
神经病理性口面部疼痛如三叉神经痛（TN）和持续性特发性牙槽骨痛（PIDP）与外周神经结构至脑干、丘脑和皮层网络多个层面的结构和功能改变相关。常规MRI对排除继发性面痛至关重要，高级神经影像学技术揭示了长期神经可塑性变化。TN患者中，结构MRI显著改善神经血管压迫（尤其在神经根进入区）的表征，高分辨率MRI可显示血管冲突、神经体积、信号强度和根部形态改变。灰质改变涉及丘脑、岛叶、前扣带回、海马、前额叶皮层、杏仁核和初级体感皮层，部分异常与病程和疼痛慢性化相关。fMRI研究显示TN患者岛叶皮层、前扣带回、感觉运动皮层、前额叶区域、小脑、海马和边缘结构活动异常，静息态研究显示默认模式、突显和感觉运动网络破坏，以及异常的丘脑皮层连接。弥散MRI显示三叉神经根、脑干通路、丘脑投射、胼胝体、内囊和边缘系统相关白质束的分数各向异性降低和弥散率改变。尽管神经影像异常在TN中最一致，TMD和其他慢性口面部疼痛也报告了相似的重组模式。临床上，MRI仍是选定情况下的既定诊断方式，定量结构、弥散和功能MRI正在作为疾病表征和治疗反应的潜在生物标志物被研究，放射组学和人工智能方法可能改善患者分层。
**6. 颞下颌关节紊乱**
TMD患者的神经学改变反映了体感处理和疼痛调节网络的变化，涉及外周和中枢脑区域。TMD是异质性肌肉骨骼和关节疾病，慢性TMD疼痛源于结构关节异常、外周伤害性输入、心理社会因素和中枢适应不良性神经可塑性变化的相互作用。关节MRI显示关节盘移位、关节积液、滑膜炎、退行性骨重塑和髁突形态改变，但结构异常与疼痛强度相关性弱，TMD诊断本质上是临床性的。功能神经影像显示TMD患者岛叶皮层、前扣带回、丘脑、前额叶皮层、初级和次级体感皮层及感觉运动网络异常激活，静息态研究显示默认模式、突显和感觉运动网络的功能连接破坏。弥散MRI显示连接三叉神经核、丘脑、感觉运动皮层、胼胝体和边缘结构的白质完整性改变，慢性肌筋膜TMD患者显示岛叶、前扣带回、初级体感皮层和前额叶区域灰质改变。MRI在TMD临床中用于评估复杂病例的关节内病理并排除非颞下颌原因，多模态MRI与临床评估、心理社会评估和生物标志物的整合可能支持个性化治疗策略。
**7. 多模态整合与临床意义**
整合结构、弥散和功能性MRI可改善研究中的机制解释并支持未来临床分层。TN中，影像可证实神经血管冲突、表征神经微结构并显示与症状严重程度和治疗反应相关的中枢网络异常。微血管减压术虽然常带来快速缓解，但术后复发提示TN的异质性。药物管理是一线治疗但有副作用和长期疗效限制；经皮或放射外科选项为难治性病例提供替代方案。急性三叉神经痛处理涉及从初级传入和脑干中继（包括臂旁核）到下行疼痛调节区域（如PAG和延髓头端腹内侧区）以及高级皮层中枢（S1/S2、岛叶、ACC、PFC）的复杂重叠功能网络。神经反应受刺激的解剖位置、组织来源和心理环境影响。持续性三叉神经痛伴随跨越脑干和脊髓上网络的广泛结构和功能重组，涉及导水管周围灰质、脊髓三叉神经核、丘脑、岛叶、前扣带回、前额叶皮层、海马和杏仁核的功能连接改变，这些中枢变化与中枢敏化、下行疼痛调节改变和神经免疫激活相关。尽管慢性TMD起源于不同外周机制，其中枢层面与三叉神经病理性疼痛表现出显著神经生物学趋同。结构损伤单独不能很好预测疼痛严重程度；慢性TMD反映了下行疼痛调节受损、感觉运动整合改变和中枢伤害性处理改变的复杂相互作用。疼痛灾难化等心理因素直接影响这些中枢网络，影响下颌运动学、运动行为和总体残疾。多模态MRI为整合不同口面部疼痛表型的结构、微结构和功能测量提供了研究框架，有望辅助患者分层、治疗反应预测和疾病进展纵向监测。
**8. 方法学局限性与诊断挑战**
本综述存在局限性：采用叙述性综述设计，存在选择和发表偏倚；纳入研究在样本量、影像模态和分析方法上存在异质性；疼痛强度、持续时间和病因的异质性可能混淆神经改变的解读；许多研究为横断面设计，无法推断急性到慢性疼痛转变的因果性；任务范式、刺激类型和ROI定义的不一致降低了跨研究泛化能力。临床解释方面，结构异常不一定与症状相关，神经血管压迫可在无症状个体存在，TMJ结构改变不一定反映疼痛严重程度或功能障碍。fMRI对神经活动的测量是间接的，受生理噪声、运动伪影和采集方案变异性影响。临床异质性、疼痛持续时间、心理共病、药物使用和医源性操作等因素限制了神经影像生物标志物的诊断特异性。
**9. 未来方向**
未来研究应聚焦于开发稳健可重复的MRI生物标志物，整合外周神经异常与中枢网络改变，以改善慢性口面部疼痛的诊断、患者分层、预后和治疗监测。未来的纵向多模态研究需表征药物、经皮或手术干预前后的结构和功能可塑性，结合神经弥散成像与脑结构和功能变化。fMRI与磁共振波谱的整合可进一步阐明关键疼痛处理区域（如岛叶和前扣带回）的神经化学改变，包括兴奋-抑制失衡和神经炎症过程。TN、TMD和偏头痛等慢性疼痛疾病的跨诊断比较可增进对共享和疾病特异性机制的理解。人工智能、放射组学和机器学习方法可能改善鉴别诊断、治疗反应预测和风险分层，但需要更大数据集、外部验证、前瞻性评估和临床效用证明。多模态神经影像、影像生物标志物和人工智能的融合有望将领域推向精准医学和基于机制的个体化患者护理。
**10. 结论**
口面部疼痛源于从外周三叉神经传入和脑干伤害性核团到丘脑中继、皮层感觉运动区域和边缘系统的层级网络协调活动，最终涉及塑造感知、情感和行为的大规模功能网络。急性口面部疼痛主要反映明确定义的伤害性通路中的瞬时激活，而慢性和神经病理性疾病在感觉、情感、认知和注意系统中产生持续性、多层面的结构和功能重组。尽管TMD和TN在病因和临床表现上不同，两者都与一些重叠的中枢疼痛处理系统的改变相关。这些见解强化了慢性口面部疼痛作为一种异质性条件的认识，其中外周病理、中枢伤害性处理、心理因素和更广泛的生物学背景可相互作用。多模态MRI作为研究平台已取得实质性进展，并在选定结构性和神经血管适应症中确立临床作用。定量结构、弥散和功能MRI方法有望成为未来的诊断和预后生物标志物，但大多数仍缺乏常规临床使用的充分验证。这种技术演变为疼痛医学中最具挑战性问题之一奠定了更具预测性、预防性和个体化方法的基础。
