HDAC1乳酸化驱动糖尿病视网膜病变：通过协调促血管生成表观遗传程序

《Cell Reports》：HDAC1 lactylation drives diabetic retinopathy by orchestrating a pro-angiogenic epigenetic program

　　

糖尿病并发症（包括视网膜病变）由高血糖代谢重编程与异常血管生成转录所驱动。近期研究凸显乳酸积累与蛋白乳酸化作为关键调控因子的作用，但其在糖尿病视网膜病变中的潜在机制仍未知。研究人员报道，高血糖触发氨基酰基-tRNA合成酶1（AARS1）介导的组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）第412位赖氨酸乳酸化（K412la）。该修饰将HDAC1隔离于细胞质中，阻止其核转位，并消除其对H3K56的去乙酰化作用。随之而来的H3K56ac升高激活血管内皮生长因子A（VEGFA）的转录。破坏HDAC1 K412乳酸化会损害斑马鱼血管形态发生并导致胚胎致死，而Hdac1-K412A敲入小鼠在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型中免受病理性视网膜血管生成影响。在药理层面，小分子exifone抑制HDAC1乳酸化，抑制糖尿病小鼠中的异常血管生成并损害鸡胚血管发育。研究人员的发现确立HDAC1乳酸化作为关键的代谢-表观遗传开关及一个有前景的治疗靶点。

研究背景：糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病特征性微血管并发症及全球视力受损的主要原因，其核心病理特征为高血糖诱导代谢重编程所驱动的异常血管生成。既往VEGF信号抑制为主要治疗策略，但代谢-表观遗传交互机制未明。乳酸作为糖酵解副产物，经赖氨酸乳酸化（Kla）参与表观调控，而组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在血管生成中具环境依赖性双重角色，高血糖下乳酸化是否调控其核功能并激活血管基因尚属空白。该研究发表于《Cell Reports》，旨在阐明HDAC1乳酸化能否作为代谢-表观遗传开关连接糖酵解与DR血管生成。

主要关键技术方法：研究采用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）低/高葡萄糖（5/50 mM）模型，结合¹³C-葡萄糖示踪与代谢组学分析糖酵解流；开展4D乳酸化蛋白质组学与L-乳酸结合蛋白组学交叉鉴定HDAC1为靶标；以质谱定位HDAC1 K412乳酸化位点并制备位点特异性抗体；利用免疫共沉淀（coIP）与亚细胞分级明确AARS1（写入酶）与HDAC2（擦除酶）互作及定位；通过RNA-seq与CUT&Tag整合分析H3K56ac基因组占位及VEGFA启动子激活；体内验证使用STZ诱导C57BL/6J糖尿病小鼠、Hdac1-K412A敲入小鼠、斑马鱼hsp:hdac1^K412A系及鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型；药理干预选用exifone与丙戊酸（VPA）并借分子对接验证结合。

研究结果：

Lactylome analysis unmasks HDAC1 as a lactylation substrate in endothelial cells under high glucose：研究人员经乳酸化组学发现高葡萄糖下HUVECs糖酵解与磷酸戊糖途径增强、乳酸累积，全局Kla上升；跨组学重叠24个候选中HDAC1乳酸化最显著，质谱确认其直接结合L-乳酸，锁定HDAC1为关键底物。

HDAC1 lactylation governed by AARS1 and HDAC2 dictates its subcellular localization：质谱定位于K412（种间保守），乳酸浓度依赖增强；coIP证实AARS1催化、HDAC2去乳酸化，AARS1主要在胞质、HDAC2在核内互作；K412Q模拟突变或高乳酸使HDAC1滞留胞质，阻断核导入。

The HDAC1 lactylation-H3K56ac axis epigenetically activates VEGFA expression and drives endothelial cell proliferation：高葡萄糖下H3K56ac特异性升高且受乳酸/丙酮酸比调控；HDAC1抑制或K412R突变取消该升高；RNA-seq与CUT&Tag交集207基因，VEGFA启动子H3K56ac富集，ChIP-qPCR验证；HDAC1乳酸化缺失减弱内皮迁移与增殖，证实K412la→H3K56ac→VEGFA轴促血管生成。

Inhibiting HDAC1 lactylation, either genetically or pharmacologically, suppresses pathological angiogenesis in mice：Hdac1-K412A敲入小鼠在STZ模型中体重与丙酮酸耐受不变，糖耐量略降、胰岛素敏感性增强，视网膜无细胞毛细血管减少、新生血管受抑；exifone剂量依赖降低K412la/H3K56ac/VEGFA，减轻DR血管病变；鸡胚CAM中exifone与VPA均抑发育血管形成。

Disruption of the HDAC1 K412 lactylation site impairs vascular morphogenesis and causes embryonic lethality in zebrafish：斑马鱼hsp:hdac1^K412A系高热休克诱导后呈严重畸形、高致死率，Tg(fli:EGFP)下血管模式化受损，早期心发育阶段HDAC1与K412la-HDAC1持续表达，提示该修饰对胚胎血管形态发生必需。

讨论与结论翻译：葡萄糖代谢是生理与病理过程的基础。研究人员发现HDAC1 K412乳酸化是关键机制，连接糖代谢与血管生成；高糖下L-乳酸驱动K412la使HDAC1胞质隔离、核H3K56ac累积、VEGFA转录激活，即乳酸化型HDAC1促血管生成而非乳酸化型抑血管生成，这解释了肿瘤与DR中HDAC1语境依赖矛盾。AARS1与HDAC2分别作写入/擦除酶，H3K56ac为下游效应标志。结论：HDAC1乳酸化是一个关键代谢-表观遗传开关，将糖酵解通量经H3K56ac转化为特异性染色质重塑事件，驱动VEGFA表达与血管生成；抑制HDAC1 K412la是DR及其他血管生成驱动疾病的潜力策略。研究局限在于哺乳动物胚胎发育中可能存在补偿机制（小鼠K412A未致死），其他互作通路（免疫、代谢）待深挖。