综述：电活性纤维支架用于肌腱修复：从生物电微环境调控到运动驱动与远程激活刺激

《Acta Biomaterialia》：Electroactive fibrous scaffolds for tendon repair: From bioelectric microenvironment engineering to motion-driven and remotely activated stimulation

　　

摘要

肌腱损伤是常见的肌肉骨骼系统疾病之一。由于天然肌腱组织自身愈合能力差且具有高度有序的分级结构，其临床治疗仍然充满挑战。近年来，基于电活性纤维的生物材料在肌腱再生领域引起了越来越多的关注，这归功于它们独特的能力——既能模拟天然组织的纤维微观结构，又能在组织修复过程中提供治疗性的电刺激。本综述总结了电活性纤维支架在肌腱修复中的最新进展，重点关注其生物功能和再生潜力。首先，综述介绍了天然肌腱组织的生物电微环境，并解释了其在组织重塑和愈合中的重要性。随后，讨论了仿生纤维支架的基本设计策略，包括纤维结构、力学特性和常用制备技术。接着介绍了不同类别的电活性材料体系和电辅助修复方法，包括用于有线电刺激的导电支架、通过生理运动驱动产生电信号的压电支架，以及超声（US）或磁场（MF）等外部激活系统。此外，还概述了近年来将感知、刺激和自适应调控集成于一体的智能电疗平台的最新进展。最后，分析了电活性纤维支架在临床转化中面临的挑战，并提出了该领域未来的研究方向。

意义声明

电活性纤维支架为重建受损肌腱的各向异性结构和生物电微环境提供了独特机遇。然而，纤维支架设计、电活性材料和电刺激在很大程度上被作为独立主题进行综述。本综述从以纤维为中心的角度整合了这些领域，建立了"结构—性能—刺激—再生"框架，将纤维取向、分级组装和功能组分分布与力学行为、电传导和肌腱再生反应联系起来。在该框架内，对导电、运动驱动压电、远程激活和监测辅助系统进行了比较分析。通过定义如何通过纤维结构设计电活性功能，本综述为将被动肌腱支架推进为可编程再生生物界面提供了设计原则。

引言

肌腱损伤是肌肉骨骼系统最常见的疾病之一，并持续给骨科和运动医学带来重大挑战。流行病学研究估计，仅在美国每年就发生近1700万例肌腱相关损伤[1]。肌腱是高度特化的结缔组织，负责传递机械力和维持关节稳定性。这些机械功能在很大程度上依赖于其分级组织结构，其中胶原分子在多个结构层级上组装成取向整齐的微纤维、纤维和纤维束[[2], [3], [4], [5]]。尽管具有重要的生物力学作用，肌腱仅具有有限的固有愈合能力。这种局限性主要与其低细胞密度、血管化不足和相对缓慢的代谢活动有关[6]。由于这些生物学特性，愈合过程通常较长，损伤后很少能完全恢复天然组织功能[7,8]。过去几年，肌腱损伤在全球范围内变得越来越普遍。这一趋势与人口老龄化密切相关，同时也与体育和体力活动的参与人数不断增加有关，造成了相当大的社会经济负担[2,9]。目前，常用的临床治疗方法包括保守治疗和基于移植物外科手术重建。然而，治疗效果仍远不理想，因为这些方法通常无法完全重建天然组织的结构完整性和生物力学特性。在愈合过程中，瘢痕形成、机械性能下降和再次损伤等问题仍然常见[[10], [11], [12]]。因此，迫切需要开发新的再生策略，以实现受损肌腱的结构重建和功能恢复。

为克服这些局限性，组织工程已成为肌腱修复的一种有前景的方法。该策略主要依赖于开发能够模拟天然细胞外基质（ECM）组成和结构特性的生物材料支架[13,14]。在已研究的多种支架系统中，纤维支架受到了特别的关注。其各向异性结构与天然肌腱组织中发现的取向胶原束相似，这一结构特征能够有效引导细胞取向并支持新组织形成[[15], [16], [17]]。除生化信号和结构线索外，组织微环境中的物理信号在修复过程中也起着重要作用。在这些信号中，内源性生物电活动因其与肌腱稳态和再生的密切关系而成为重要的研究焦点[[18], [19], [20]]。由于胶原微纤维的高度有序排列，天然肌腱具有固有的压电特性。因此，当组织受到机械载荷时，可以产生电位，这些信号参与与力转导相关的生物学过程[21]。然而，肌腱损伤会破坏这种天然的生物电微环境，进而损害参与组织再生的细胞信号通路[22]。基于这一认识，电刺激（ES）逐渐受到关注，成为一种潜在的再生疗法。先前的研究表明，电刺激可以通过离子通道相关和细胞内信号通路增强细胞增殖、促进腱源性分化、调节细胞取向并刺激胶原蛋白生成[19,22]。在此背景下，电活性纤维支架作为一种以纤维为主导的生物材料系统应运而生，该系统能够传导外部提供的电信号或将机械和其他物理刺激转化为局部电线索，从而调控细胞和组织反应[23]。代表性平台包括用于直接电刺激的导电支架、通过生理运动激活的压电系统，以及响应超声或磁场的远程激活系统[18,24]。这些进展为在肌腱再生中将结构支持与生物电调控相结合提供了新的可能性。

过去十年，电活性生物材料在肌肉骨骼组织再生领域发展迅速。许多综述文章总结了电纺纤维支架在肌腱工程以及电活性生物材料在再生医学中的最新进展[[25], [26], [27]]。现有综述通常从相对独立的角度研究肌腱再生，包括纤维支架制备与结构仿生、电活性或压电生物材料，以及电刺激作为独立治疗手段[15,25,28]。相比之下，本综述将纤维本身视为基本的结构和机电设计单元，而非仅仅是电活性组分的被动载体。从这一以纤维为中心的视角来看，纤维取向、弯曲、分级组装和界面组织不仅决定各向异性载荷传递和细胞取向，还调节导电网络的连续性、机电转导以及电线索的空间递送。因此，本综述将纤维制备与组装在多个尺度上——从电纺微/纳米纤维和纤维纱线到纺织和增材制造结构——与电传导、机械-电转换、远程激活和肌腱再生反应联系起来。这一"结构—性能—刺激—再生"框架提供了一种面向设计的理解，阐明电活性纤维支架如何同时重建肌腱的分级结构并恢复其动态生物电微环境。基于这一框架，本综述首先讨论了天然肌腱的分级纤维结构、力学特性和内源性生物电性质。随后总结了构建仿生纤维支架的主要制备策略，重点强调其再现纤维取向、分级结构、孔结构和力学各向异性的能力。在此基础上，综述了将导电、压电、磁性和其他电活性材料整合到纤维支架中的代表性研究。这些系统在材料和转导机制、激活条件、生物学效应和实验证据水平方面进行了进一步比较。最后，突出了近年来集感知、刺激和自适应调控于一体的智能电疗系统的最新进展，并讨论了当前挑战以及未来临床转化的展望。

章节简介

肌腱的结构、力学和生物电特性

肌腱是高度特化的结缔组织，在力传递、关节稳定和协调肌肉骨骼运动方面发挥着关键作用[29]。传统上，这些组织主要被视为具有机械功能的被动胶原基结构。然而，越来越多的证据表明，肌腱是电机电活动组织，而非简单的承载材料（图1）。其分级结构、非线性力学特性和……

基于纤维的生物材料用于肌腱工程

有效的肌腱再生需要能够再现天然组织结构及其力学特性的生物材料系统[51]。肌腱主要由高度取向的胶原纤维组成，分布在不同的结构尺度上。由于这一原因，纤维支架已成为肌腱组织工程中最广泛研究的策略之一。

近年来，纤维支架系统发展迅速（图2）。如表1所示，进展……

电活性纤维支架与电辅助肌腱修复

肌腱组织具有固有的压电特性，能够在正常生理运动过程中将机械力转化为电信号[75,109]。这些内源性电信号有助于局部电场的形成，参与生物电通讯以及组织再生过程[110]。先前的研究表明，在机械载荷条件下产生的电线索能够激活信号通路……

转化挑战与未来展望

由于肌腱损伤固有的再生能力差、高复发率和治疗后难以恢复天然功能，肌腱损伤仍然是重要的临床问题。尽管纤维支架通过提供各向异性结构引导和力学增强大大推进了肌腱组织工程的发展，但大多数传统支架主要作为被动支持基质发挥作用，无法再现动态生物和……

CRediT作者贡献声明

彭佳敏：撰写—初稿，方法论，形式分析，概念化。王沙沙：验证，方法论，调查研究。张学明：方法论。王福军：资源。王路：监督。毛济富：撰写—审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取。

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