综述：心肌梗死分期特异性微环境响应水凝胶的应用与挑战

《Acta Biomaterialia》：Applications and Challenges of Stage-Specific Microenvironment-Responsive Hydrogels for Myocardial Infarction

　　

摘要

心肌梗死（MI）会经历一系列不同的病理阶段，从急性缺血和再灌注损伤到慢性炎症、纤维化增生和心室重塑，每个阶段都具有独特的微环境信号组合和治疗需求。传统的可注射水凝胶主要被设计为被动的机械填充物，在很大程度上无法适应这些阶段性需求：其固定的降解、力学和药物释放特性无法匹配动态的心梗后微环境。微环境响应型水凝胶能够通过感知活性氧（ROS）、pH变化和基质金属蛋白酶（MMP）等信号，使水凝胶行为与病理进程更加匹配。尽管现有的综述已按响应机制对这些系统进行了分类，但本文综述采用病理驱动的视角。我们首先分析心肌梗死主要阶段中不断演变的微环境特征和修复需求。然后，不按刺激类型组织讨论，而是考察水凝胶特性（包括响应性、力学支撑、电导率和降解性）如何与适当的递送形式（可注射水凝胶、心脏贴片和复合构建体）以及临床工作流程相结合，以满足各阶段的特定治疗目标。最后，我们确定了目前阻碍这些材料走向临床应用的关键瓶颈，并提出了克服瓶颈的实用策略。通过将材料设计与阶段性病理直接关联，本文综述旨在为开发下一代用于心肌梗死修复的响应型水凝胶提供一个更具临床相关性的框架。

意义声明

心肌梗死（MI）是导致心力衰竭的主要原因之一。血管再通可以改善生存率，但再灌注损伤和心室重塑会驱动长期死亡率上升。传统可注射水凝胶是被动的填充物，无法适应心梗后的微环境。大多数综述按化学触发方式对响应型水凝胶进行分类，将材料设计与临床病理割裂开来。本文采用不同的视角，将水凝胶设计与心肌梗死愈合的四个阶段联系起来。对于每个阶段，我们识别其微环境信号，然后展示如何利用活性氧（ROS）、pH和基质金属蛋白酶（MMP）响应性、力学性能、电导率和降解特性来实现阶段性治疗。我们还考察了可注射水凝胶、心外膜贴片和复合构建体如何与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）工作流程相整合。这种病理匹配框架突出了转化瓶颈以及连接材料科学与临床应用的策略。

引言

心肌梗死（MI）作为缺血性心脏病的终末事件，是全球心力衰竭的首要病因。当冠状动脉发生急性缺血和低氧时，心肌细胞遭受不可逆坏死，触发一系列病理生理级联反应[1,2]。该过程在心梗发生后数小时内导致急性心肌损伤和剧烈炎症反应，在随后数周内导致心室重塑、瘢痕形成和心脏泵血功能严重受损，最终导致心力衰竭[3,4,5]。尽管现代临床医学在血管再通方面取得了显著进展，但在应对再灌注损伤和干预局部心肌微环境以促进功能修复方面仍面临巨大挑战[6]。在此背景下，基于可注射水凝胶的生物材料疗法已成为递送药物、细胞和生物活性分子的一种极具前景的策略，具有显著的临床转化潜力[4,7]。然而，传统惰性水凝胶的内在设计局限性严重削弱了其在高度动态的心梗后微环境中的治疗效果[5,8]。

MI愈合过程经历四个不同但相互重叠的阶段：急性缺血/再灌注期、炎症期、增生期和慢性重塑期[9,10]。急性期以大量中性粒细胞浸润、ROS产生和细胞因子风暴为特征[11]；亚急性期以巨噬细胞向促修复M2表型转变、成纤维细胞活化、细胞外基质分泌和新生血管形成为特征[12]；重塑期则涉及胶原交联、稳定瘢痕形成和电传导受损[9]。这一病理进程由炎症、氧化应激、纤维化和电耦合中断等相互关联的事件驱动[9,11]，形成具有三个特征性病理标志的独特微环境：无氧糖酵解导致的酸性pH、丰富的ROS以及过度活化的基质金属蛋白酶（MMPs）[13,14,15,16,17]。

传统水凝胶无法有效应对这些动态的病理特征。首先，其递送效率低且保留差：反复的心脏收缩通常会将注射的水凝胶从梗死区域挤出，大幅降低局部有效载药量[6,7,18,19]。其次，其固定的降解动力学和力学稳定性无法与不断演变的修复过程相匹配，也无法适应患者间愈合速率的差异[6,7]。最关键的是，其被动药物释放特性缺乏与不同愈合阶段的时空协调性，在通常所能负载的有限药物数量下，无法实现对炎症、血管新生和纤维化的阶段性调控[11]。

常规水凝胶的临床经验印证了这些临床前缺陷。PRESERVATION I试验在初次经皮冠状动脉介入治疗后不久测试了基于藻酸盐的液体聚合物IK-5001的冠脉内注射，未能减缓大面积心肌梗死患者的心室重塑或改善临床终点[20]。同样，尽管Algisyl-LVR?在AUGMENT-HF试验中实现了中等程度的功能改善，但这些改善仅通过开胸手术注射实现，且材料本身仍为生物惰性填充物，具有固定的力学特性，无法适应不断演变的伤口愈合级联反应[21]。最近，经导管心内膜藻盐水凝胶注射（TEAi）被证明是安全的，并能降低左心室壁应力，但藻酸盐配方本质上仍是被动的——其降解动力学和硬度在植入时即已固定[22,23]。总体而言，这些研究清楚地表明，缺乏阶段性响应性构成了即使是精心设计过的被动水凝胶的修复能力上限。正是这一局限性，是微环境响应型系统旨在解决的问题。

为克服这些局限性，将病理性微环境响应性概念整合到了水凝胶设计中，其核心原则是将水凝胶从被动的药物释放器转变为病理信号的主动传感器和响应器[24,25,26]。微环境响应型水凝胶被设计有信号敏感的化学基团或交联键，在检测到特定微环境触发信号时发生选择性断裂或重排，从而实现按需在精确的时间和位置释放负载的治疗药物[27,28]（图1）。病理信号越强，药物释放越快；随着病情消退，释放相应减慢或停止。这种设计能够实现分级和序贯式治疗干预，同时可以掺入导电聚合物，在早期药物释放后形成连续导电通路，降低后期重塑期间的心律失常风险[29]。

与以往主要围绕单个响应机制组织的综述不同，本文综述采用病理驱动的方法，以梗死心脏的阶段性需求为中心。我们首先界定心肌梗死各主要阶段的特征性微环境特征和修复瓶颈，即急性缺血期、炎症清创期、纤维化增生期和慢性重塑期。基于这些阶段性需求，我们随后讨论响应型水凝胶的关键特性（包括响应动力学、力学强度、电导率和降解速率）如何与不同的递送策略（如可注射制剂、心外膜贴片和纳米颗粒/水凝胶复合系统）进行合理选择和整合。本文特别强调将水凝胶设计与临床工作流程的约束条件相匹配，如经导管导管递送或手术贴片放置。通过将焦点从"响应化学"转向"病理匹配设计"，我们希望提供一条连接材料创新与临床转化的实用路线图，并指明未来努力的方向。

心肌梗死的病理特征与传统水凝胶的应用局限性

MI源于冠状动脉血流长期中断，导致持续的心肌缺血和低氧，最终导致不可逆的心肌细胞死亡。根据其组织病理学特征和时间进程，MI可分为四个不同但相互重叠的阶段。

在急性缺血期，冠状动脉突然闭塞中断了对下游心肌的血流灌注。数分钟内，心肌细胞经历严重缺氧，有氧呼吸停止，被迫转向无氧糖酵解。乳酸的迅速积累导致细胞内pH快速降低[30,31]。此阶段的核心事件之一是ATP的快速耗竭，严重破坏了多种依赖能量的细胞过程。一个主要的早期后果是ATP依赖性离子泵的衰竭——最显著的是Na?/K?-ATP酶——导致离子稳态被打破[32]。细胞内钠离子和钙离子大量积累，导致渗透压异常升高及随后的心肌细胞水肿[33]。在钙超载和氧化应激的影响下，线粒体通透性转换孔（mPTP）发生持续开放，加剧ATP耗竭并释放细胞色素c，从而启动凋亡过程[34,35,36]。在心肌细胞凋亡后，细胞内内容物（包括肌钙蛋白、肌酸激酶，以及损伤相关分子模式（DAMPs）如高迁移率族蛋白1（HMGB1）、ATP和尿酸等）随后释放至细胞外基质[37,38]。在光学显微镜下，梗死边缘区域的心肌纤维呈现特征性的波浪状外观，伴随受影响心肌的凝固性坏死。心肌细胞核呈现进行性变化，包括核固缩、核碎裂，最终核溶解，而正常的横纹显著紊乱或完全消失。

在再灌注期，前一急性缺血期释放至间隙的DAMPs和促炎细胞因子主要通过激活Toll样受体（TLRs）触发固有免疫反应。中性粒细胞是最先被募集至梗死区域的白细胞，它们释放MMP并产生ROS以清除坏死碎片。然而，过度或持续的中性粒细胞活化会通过放大的氧化应激和蛋白水解损伤对梗死区域内及周围区域的存活心肌细胞造成附带损伤，从而扩大心肌损伤区域[39,40]。不过，过度的中性粒细胞活化可以对梗死区域内及周围区域的存活心肌细胞造成附带损伤，从而扩大心肌损伤区域[41,42]。MI发生后约第3天，炎症反应中的主要效应细胞从中性粒细胞转变为单核吞噬细胞。被募集至梗死区域的单核细胞分化为M1巨噬细胞，这些M1巨噬细胞在吞噬细胞碎片的同时，分泌大量促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β，从而放大炎症级联信号[43,44]。炎症反应在MI后约3-5天达到高峰。在此期间，梗死区域胶原基质发生广泛降解，而新基质合成仍然有限，使心室壁处于结构上最脆弱的阶段。除凋亡外，铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的坏死性细胞死亡方式，在再灌注心肌中发挥特别破坏性的作用。一旦谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）防御崩溃，铁死亡会在细胞膜间快速传播，而梗死的心脏恰好提供了这种崩溃的条件：大量来自降解血红素蛋白的自由铁、磷脂活性氧的爆发，以及相对谷胱甘肽缺乏使GPX4失效[45,46]。铁死亡的超微结构标志——线粒体肿胀伴嵴减少——已在梗死边缘区域的心肌细胞中被观察到，且使用铁死亡抑制剂或铁螯合剂抑制该通路可一致地减少梗死面积[45,47]。这些发现将铁死亡定位为再灌注损伤的一个药理学可及的贡献因素，其持续存在于急性期之后，且微环境响应型水凝胶可以设计为拦截该途径。组织学上，梗死区域显示炎症细胞密集浸润。中性粒细胞最初占主导，但随巨噬细胞逐渐成为主要细胞类型，其数量逐渐下降。巨噬细胞积极吞噬坏死心肌细胞，最终导致无细胞的心肌网状框架。

随着巨噬细胞逐步吞噬坏死碎片，它们同时经历从促炎M1表型向修复性M2表型的转变。这些M2巨噬细胞随后分泌关键生物活性因子，包括TGF-β和VEGF，从而促进组织修复和重塑[48,49]。在VEGF等因子的驱动下，梗死区域边缘的毛细血管内皮细胞发生出芽和增殖，形成新的毛细血管网络。

TGF-β等信号刺激心脏成纤维细胞活化，促进其增殖并分化为收缩性肌成纤维细胞[50,51]。肌成纤维细胞大量合成和分泌III型胶原，以及纤维连接蛋白和蛋白聚糖等成分，形成临时肉芽组织以填补坏死心肌导致组织缺损[52,53]。除巨噬细胞外，修复期还依赖心脏成纤维细胞、内皮细胞和驻留心脏祖细胞的协调作用。活化的成纤维细胞沉积临时基质并分泌旁分泌信号，引导内皮细胞出芽；而内皮细胞则释放血管分泌因子如Notch配体和阿喷肽，调节成纤维细胞活性并维持祖细胞静止状态。心脏祖细胞虽然数量有限，但参与心肌细胞更新，并分泌促存活和免疫调节因子，塑造局部微环境。当这种多细胞间串扰因持续氧化应激或过度炎症而被破坏时，成纤维细胞将持续活化，内皮细胞发生铁死亡，祖细胞募集受阻，共同驱动纤维化和不良重塑。

在光镜下，梗死区域可见胶原纤维沉积，主要由精细的III型胶原构成，可通过焦油红染色加以识别。在此阶段，肉芽组织逐渐转化为致密纤维瘢痕，同时伴随着心脏整体形态、结构和功能的持续改变，这一过程称为心室重塑[54,55]。肌成纤维细胞发生凋亡，导致其数量减少。与此同时，细胞外基质也经历重塑，机械强度较弱的III型胶原被机械强度更高的I型胶原所取代。胶原纤维形成交联，从而生成致密的无细胞、无血管纤维性瘢痕组织[56,57]。这种非收缩性瘢痕在心室内压作用下发生被动拉伸，导致梗死区域室壁变薄和扩张，并进一步引起心肌肥厚[56]。在光镜下可见梗死区域被致密的胶原纤维覆盖，瘢痕与周围存活心肌之间界限清晰[58]。驱动心梗后愈合的主要病理信号——ROS、MMPs和酸性pH——在梗死心室中呈现显著的空间梯度，这一特征是响应性水凝胶可用于实现局部药物释放的依据。再灌注后，ROS浓度在梗死核心急剧达到峰值，但梗死周边区域则在数天内维持较高的氧化应激水平，并且与可被挽救但已受氧化损伤的心肌细胞重叠分布[59]。这种梯度为水凝胶提供了一项机会：使其优先在边缘区域清除ROS或释放药物。MMP-2和MMP-9的活性呈由中心向外周递减的趋势，坏死核心的蛋白水解活性最高，并逐渐向远端心肌降低[60]。这种空间模式允许MMP可切割水凝胶在基质重塑最剧烈的核心部位最快降解，而在边缘区域降解更慢，从而使药物释放与局部酶活性相匹配。细胞外pH则呈现更陡峭但更短暂的梯度：缺血核心因无氧糖解而显著酸化，而周边区域pH上升；再灌注后梯度部分消失，但在巨噬细胞簇周围仍可能残留酸性微区[61]。综合来看，这些异质性意味着梗死本身编码了一张空间"地图"，单一响应水凝胶配方原则上可读取并据此实现区域特异性治疗递送[62]。心梗愈合贯穿于四个相互重叠的病理阶段，每一阶段都具有特征明确的微环境特征，如表1所示。常规可注射水凝胶在很大程度上被设计为被动机械填充物，无法在每一阶段适应这一动态环境，这一根本性错配削弱了其治疗效果。

在急性缺血/再灌注阶段，如表1所述，梗死特征为活性氧物种（ROS）的大量激增、轻度细胞外酸化（pH ≈ 6.0–6.5）以及心肌细胞的快速死亡[[63], [64], [65], [66]]。传统水凝胶本身缺乏抗氧化能力，无法对抗氧化应激或减轻再灌注损伤。酸性环境还可能破坏原位凝胶化并削弱早期机械完整性，而直接向已受损组织注射还可能引起微血管破裂和心肌内出血，进一步扩大梗死损伤。

进入炎症阶段，微环境特征包括促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）水平升高、M1巨噬细胞极化占主导以及室壁结构脆弱，均与表1总结的谱型一致[64,67,68]。生物惰性水凝胶无法提供主动的免疫调节：既不能清除过多的炎症介质，也无法促进向修复性M2表型的转变，且源自天然基质的降解副产物甚至可能加剧局部炎症。缺乏组织黏附基序也削弱了保留效果，周期性的心脏收缩会将大部分注射材料挤出，削弱预期的机械与生物学支持。

在增殖/修复阶段，表1指出纤维母细胞激活、胶原沉积和早期血管新生萌芽为核心微环境特征，同时基质金属蛋白酶活性持续存在[69]。常规水凝胶的药物释放完全依赖于被动扩散，无法按需、按阶段特异性地递送促血管或抗纤维化药物。其固定的降解动力学也与细胞外基质重塑不同步，造成材料吸收与新组织形成之间的脱节，导致新生血管不足和纤维化失控。

在慢性重塑阶段，如表1所记载，梗死区域成熟为致密无细胞的纤维瘢痕，伴随电传导阻断、室壁变薄和病理性扩张[64,[70], [71], [72]]。大多数传统水凝胶为电绝缘体，破坏动作电位在瘢痕处的传播并增加心律失常易感性。其各向同性的弹性模量也与天然心肌的各向异性力学特性不匹配——过刚的配方会造成应力屏蔽，而较软的则无法提供足够的抵抗心室内压的支持。此外，大多数可注射水凝胶在一个月内至两个月内即完全降解，在瘢痕成熟完成前过早撤走了结构支持。

贯穿愈合的所有阶段，如表1所述，普遍缺乏RGD等细胞黏附基序，阻碍了内源性干细胞的招募并阻止了与宿主组织的真正功能性整合[72]。这些阶段特异性的设计局限推动了微环境响应性水凝胶系统的开发，旨在感知并适应心肌修复中不断变化的生化与生物力学线索。表2

图2 总结了这些微环境变化的时间进程以及相应的细胞事件。

各阶段特异性响应水凝胶设计及心肌梗死修复的通用治疗窗口

心梗早期跨越从缺血起始至再灌注的时间，主导特征是活性氧（ROS）的大量爆发以及因乳酸积累导致的细胞外pH急剧下降。这两个因素不仅直接损伤存活的心肌细胞，还会放大后续的炎症级联。因此，在此狭窄时间窗内快速中和ROS和酸性代谢产物，是限制梗死扩展、保存可挽救心肌的先决条件。

一种简单的策略是赋予水凝胶抗氧化功能，持续清除周围组织中的ROS。这可以通过在聚合物主链中引入抗氧化基团或嵌入催化纳米材料来实现。为达到最大疗效，这些抗氧化水凝胶最好在再灌注后立即给药，即0–72小时的急性损伤窗内。ROS在再灌注数分钟内即飙升并驱动不可逆的心肌细胞损伤，因此早期干预既能最大限度挽救边缘区心肌，又能使材料的清除活性与氧化应激峰值相匹配。Jankoski等人基于谷胱甘肽接枝的肽两亲分子构建了超分子水凝胶，即使低浓度下也能高效清除细胞外ROS并保护细胞，验证了大分子抗氧化策略的可行性[73]。Zhang等人开发了一种可注射、高柔顺的复合水凝胶，由双丙烯酸化的Pluronic F127胶束构成，可同时递送α-生育酚并提供导电通路，主动调节梗死后微环境，在兔心梗模型中改善心脏功能[74]。Gao等人将白藜芦醇负载到海藻酸基壳聚糖水凝胶中，在不损伤正常心肌的情况下实现注射，并持续释放药物以清除ROS、抑制心肌细胞凋亡[75]。类似地，基于MXene的纳米酶也被整合到水凝胶支架中以模拟内源性抗氧化酶的高特异性。Tong等人设计了一种聚乙烯醇（PVA）水凝胶与MXene纳米酶集成以控制递送4-辛基衣康酸[76]。该系统的治疗原理依赖于序贯协调的级联反应：硼酸酯交联的PVA网络在梗死部位发生ROS响应性降解，释放MXene纳米酶和4-OI，其中MXene通过其内源性SOD样和CAT样活性直接清除过量的ROS，而4-OI通过烷基化Keap1激活Nrf2，并同步抑制NF-κB驱动的炎症放大，从而打破维持早期心梗后损伤的氧化应激—炎症反馈环路（图3A）。体内ROS清除能力进一步由心梗后28天心肌组织的DHE荧光染色证实，治疗组梗死区的荧光强度较生理盐水对照组显著减弱（图3B）。对梗死心肌的Western印迹分析在蛋白质水平提供了机制验证：4-OI@MXene@Gel治疗显著上调AMPK、Nrf2及下游抗氧化酶HO-1，同时显著降低Keap1和NF-κB的表达（图3C）。体外抗氧化实验证实复合水凝胶以浓度依赖方式清除DPPH和ABTS自由基，最高测试浓度下效率超过90%（图3D-E）。Ren等人将MXene纳米酶嵌入温度敏感的ECM基导电水凝胶，在早期高效清除ROS，后期修复梗死组织的电信号完整性，术后第28天实现显著功能改善（图3F）[77]。Yang等人采取另一路径，将含SS-31和REDV衍生肽的肽凝聚体锚定在普鲁士蓝纳米颗粒（PBNPs）上；PBNPs表现出超氧化物歧化酶样和过氧化氢酶样活性，缓解巨噬细胞氧化应激并抑制下游炎症细胞因子表达[78]。

一种补充策略是将升高的ROS作为按需释放的生化触发因素。硫缩酮（TK）连接子是最广泛使用的ROS响应基序：在生理条件下稳定，但会被高ROS浓度切割，导致网络降解或载荷释放。其动力学与早期氧化爆发匹配，将药物递送集中在损伤最严重处。这种化学方法可用于多种构型。在一种设计中，TK连接子被用于在水凝胶基质中固定治疗性外泌体，同时充当ROS清除剂在切割过程中消耗过量氧化剂，从而将药物释放与直接减轻氧化应激相耦合[79]。相关策略采用TK交联水凝胶微球包封外泌体，实现适合雾化递送的粒径[80]。TK键也被整合到两亲性聚合物-药物偶联物中；通过TK间隔基将治疗剂接枝到多糖主链上，形成的偶联物自组装为胶束，在循环中保持稳定，但在遇到高ROS时解组装，从而在氧化应激组织中选择性释放药物。当此类ROS响应性胶束与可提供二次机械与止血功能、可注射的水凝胶组合时，复合系统实现了序贯治疗：全身胶束递送处理主要病理，局部注射的水凝胶处理残留病灶[81]。这些示例突出了一种可直接转移到心梗的治疗设计原则：相同的TK基及相关ROS可切割化学可被整合到心脏特异性水凝胶配方中，以实现局部、ROS门控的药物释放，并根据局部氧化损伤的严重程度自动校准。

除了ROS清除和ROS触发释放之外，贯穿急性阶段的酸性微环境也可用于触发局部药物递送。对于pH响应系统，最佳给药窗落在再灌注后最初72小时内。细胞外酸中毒在无氧糖解早期达到峰值，随后随着炎症的确立而消退，因此在此期间给药可确保酸不稳定连接子在全响应能力下运作。酸不稳定化学键，如席夫碱、缩醛和缩酮，在生理pH下保持稳定，但在梗死区的弱酸性条件下会加速水解。Garbern等人报道了一种基于重组人III型胶原的pH响应性水凝胶，在离体模拟梗死环境中降解更快，并使bFGF持续释放，在猪心梗模型中显著增加血管密度并改善心脏功能[82]。Wu等人采用席夫碱-硼酸酯双交联水凝胶负载PHMS纳米颗粒，响应弱酸环境实现级联药物释放、免疫调节和血管新生[83]。除可切割键外，经历pH依赖性膨胀转变的聚电解质基质提供了另一种释放机制。Alves等人研究了酸性条件下制备的壳聚糖水凝胶的流变性质，发现粘度随pH升高而降低，这一现象直接源于氨基质子化程度降低和聚合物链间静电斥力减弱[84]。Liu等人将此原理应用于基于壳聚糖和β-甘油磷酸钠的pH/温度双响应可注射水凝胶，在酸性条件下实现梗死区的靶向药物递送[85]。

一项较新的设计将持续供氧与抗氧化活性整合在单一可注射系统中。Zhang等人构建了一种硼酸酯交联的海藻酸-PVA水凝胶，负载CPO@SiO?-PEG@MnO?纳米颗粒，其中过氧化钙内核作为氧气来源，二氧化硅中间层调节释放动力学，MnO?外壳作为纳米酶清除超氧阴离子、羟基自由基和H?O?。在大鼠心梗模型中，该水凝胶降低了ROS水平，保持了线粒体完整性，减轻了心肌细胞凋亡并促进血管新生，最终将梗死面积减小至约15%，射血分数提升至67%。

尽管并未明确考察铁死亡，但观察到脂质过氧化受到抑制以及超氧化物歧化酶（SOD）活性得到恢复，提示该体系间接对铁死亡性细胞死亡提供了保护作用，纳米颗粒外壳中的聚乙二醇（PEG）组分进一步改善了该结构的分散性和生物相容性[86]。随着急性缺血性损伤向炎症期过渡，大量中性粒细胞和M1极化的巨噬细胞浸润梗死区域，分泌大量促炎细胞因子，如TNF-α和IL-1β。若不加控制，这种炎症不仅会扩大损伤范围，还会建立一个不利于后续修复的微环境。因此，针对此阶段设计的环境响应性水凝胶必须调节局部免疫微环境，理想情况下通过抑制过度活跃的M1反应并将巨噬细胞引导向促修复性M2表型来实现这一目标。

上述若干ROS响应性体系同时具有免疫调节作用。免疫调节性水凝胶制剂最好在心肌梗死（MI）发生后1–3天给药。该时间安排在炎症高峰（第3–5天）之前，使载体能够在细胞因子风暴完全形成之前重编程巨噬细胞极化，同时避免在心室壁脆弱性最大的时期进行注射。例如，Tong等人开发的负载MXene的水凝胶不仅清除了ROS，还通过抑制NF-κB通路促进巨噬细胞向M2表型极化[76]。Yang等人构建的普鲁士蓝纳米平台抑制了巨噬细胞中促炎细胞因子的表达，从而将抗氧化活性与免疫调节相结合[78]。除这些双重功能体系外，以持续方式递送抗炎细胞因子的水凝胶为巨噬细胞重编程提供了更为直接的途径。IL-10是一种典型的M2极化因子，从水凝胶基质中局部递送IL-10可以将局部细胞因子平衡从促炎状态转变为促消退状态。当与促血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）共同负载时，水凝胶可以同时抑制炎症并刺激新生血管形成。一种磺化热响应性壳聚糖基可注射凝胶以持续方式依次释放VEGF、IL-10和PDGF。在急性心肌梗死小鼠模型中，这种受控的蛋白质递送减少了巨噬细胞浸润，增加了血管密度，并改善了射血分数和缩短分数。这种双因子策略体现了心肌梗死炎症阶段的一个更广泛的设计原则：将免疫调节性细胞因子与促再生因子组合在单一水凝胶中，可以在加速炎症消退的同时为随后的增殖期奠定基础[87]。

Chen等人开发了一种MMP-2/9响应性水凝胶系统（MPGC4），由四聚PEG网络和载有IL4-pDNA的碳点基因纳米载体（CTL4）组成[88]。该体系的治疗策略利用了梗死后微环境中MMP-2/9活性升高的特性作为生化触发信号：水凝胶网络中的MMP敏感肽交联键被切割，从而实现CTL4的按需释放，CTL4随后被巨噬细胞摄取，驱动IL-4表达并促进从促炎性M1到抗炎性M2巨噬细胞的表型转变（图4A）。这种释放谱与心肌梗死后第2至第5天MMP-2/9逐渐上调的过程一致。在第1–3天给药可以确保水凝胶在酶活性上升之前完全成胶并定位，从而保证与内源性炎症动力学相匹配的、严格控制的按需免疫调节。CTL4的极化能力首先在体外进行了考察：转染CTL4三天的M1巨噬细胞表现出CD86表达显著降低和CD206表达明显增加，表明可靠地向修复性M2表型转变（图4B）。这一免疫调节作用在_rat心肌梗死模型_中得到进一步验证：治疗后第3天的免疫荧光染色显示，与盐水注射对照组相比，MPGC4组CD86阳性M1巨噬细胞密度明显降低，而CD206阳性M2巨噬细胞数量相应增加（图4C）。在同一时间点进行的定量PCR分析佐证了这些发现，M1相关基因表达显著下调，M2相关基因表达明显上调（图4D-G）。另一种较少探索的巨噬细胞调控策略涉及靶向细胞内代谢通路，而非表面受体或细胞因子网络。Sun等人设计了一种基于果糖-1,6-二磷酸接枝羧甲基壳聚糖和氧化葡聚糖的可注射水凝胶，共同负载了包载黄芩苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒。果糖-1,6-二磷酸组分增强了糖酵解和磷酸戊糖途径的流量，为心肌细胞存活提供生物能量，同时提高抗氧化能力；氧化葡聚糖驱动M2巨噬细胞极化，黄芩苷纳米颗粒则通过调节脂肪酸氧化维持内皮特征。在大鼠心肌梗死模型中，这种联合代谢和免疫调节干预在28天时改善了心脏功能并减轻了不良重构（图4H）[89]。第二条证据线来自蛋白质O-GlcNAc糖基化的操控，这是一种营养敏感性翻译后修饰，将细胞代谢与转录程序联系起来。Zhou等人证明，从热敏性水凝胶局部递送O-GlcNAcase抑制剂thiamet-G，可以以STAT6 O-GlcNAc糖基化依赖的方式促进梗死小鼠心脏中M2样巨噬细胞的聚集，从而改善心脏恢复[90]。总体而言，这些研究表明，髓系细胞的代谢重编程——无论通过糖酵解增强、脂肪酸调节还是O-GlcNAc修饰——都可以被可注射水凝胶利用，将局部免疫平衡转向消退和修复。

梗死后形成的致密、无序的胶原瘢痕在力学性能上不及健康心肌，从炎症阶段起改善胶原质量的策略可以产生更薄且更坚固的瘢痕，降低不良重构的风险。炎症反应高峰通常发生在心肌梗死后约3至5天，此期间心室壁在机械上较为脆弱。因此，在此窗口期注射的水凝胶应兼具快速原位成胶能力与抑制过度炎症的能力，同时避免造成额外的组织创伤。Wang等人证明，在心肌易损期之后给药的ROS响应性药物释放可注射微凝胶，能够有效遏制炎症，同时创造有利于组织愈合的条件[91]。

增殖期标志着从组织破坏到结构修复的根本性转变。巨噬细胞从M1向M2发生表型转变，这些细胞分泌的大量生长因子，连同活化成纤维细胞和内皮细胞释放的信号，驱动血管生成和临时细胞外基质的沉积。此阶段的标志之一是基质金属蛋白酶（MMP）的急剧上调，尤其是MMP-2、MMP-9和MMP-13，它们由浸润的炎症细胞和驻留心源性成纤维细胞共同表达[60,92]。这些酶不仅清除坏死碎片，还对新沉积的基质进行重塑，因此它们既是修复的关键促进因素，也是治疗干预的目标。

MMP响应性水凝胶通常以MMP识别和切割的肽序列进行交联。在正常组织中，这些交联键保持完整；但在梗死区域，升高的MMP浓度以与当地酶活性成比例的速率降解水凝胶，从而按需释放治疗药物，并为细胞迁移和新生血管形成创造空间。最佳给药时间为心肌梗死后3–7天，此时MMP表达升高且修复细胞最为活跃。Fan等人采取了不同的途径。他们没有将独立的药物嵌入MMP可切割的水凝胶中，而是将响应元件和治疗货物整合为单一融合蛋白[3]。Purcell等人以互补的概念推进了这一方向，开发了一种可注射的多糖基水凝胶，通过静电相互作用捕获rTIMP-3，仅在MMP敏感交联键被切割时释放（图5B-C）[93]。在体外，该水凝胶以MMP浓度依赖的方式降解，包载的rTIMP-3在整个14天的研究期间保持活性，持续抑制进一步的降解。在猪心肌梗死模型中，将rTIMP-3局部递送至MMP丰富的梗死区，显著降低了MMP活性并保持了基质完整性[93]。总体而言，这两种方法展示了一个灵活的设计原则：MMP响应性水凝胶可以根据治疗目标释放促血管生成因子以加速新生血管形成，或释放MMP抑制剂以稳定细胞外基质。

除单一因子释放外，MMP响应性体系还可以设计为更加精密的多层架构，以匹配增殖性修复的时间顺序。一种代表性设计在单一水凝胶网络中结合硼酸酯键、亚胺键和MMP可切割交联键，创造三个不同的响应模块。硼酸酯键和亚胺键早期对ROS和酸性微环境产生响应，触发抗炎和抗氧化剂（如表没食子儿茶素没食子酸酯，EGCG）的初始释放，清除从炎症期延续下来的残余氧化应激。相比之下，MMP可切割交联键降解较慢，控制促血管生成因子（如去铁胺）的后期释放，在内皮细胞对血管生成信号最为敏感时精确促进新生血管形成。这种内置的时间层次——先消退炎症，再刺激血管形成——模拟了自然愈合顺序，避免了在仍然敌对的微环境中过早递送血管生成因子，因为这些因子在敌对环境中会被快速降解或失效[94]。这种三模块设计旨在心肌梗死后第3–5天进行单次给药，即从急性损伤向早期增殖过渡的时期。随着局部微环境的演变，每种键依次激活，沿着自然愈合轨迹运行而无需反复干预。这种多响应、顺序释放的水凝胶为设计心肌梗死特异性制剂提供了模板，其中相同的网络架构可以根据梗死中MMP上调的具体时机和严重程度进行调整。

一种替代性的MMP响应策略以天然来源的治疗货物取代合成药物载体。M2巨噬细胞来源的外泌体携带丰富的抗炎细胞因子、microRNA和生长因子，促进M1向M2转变并刺激内皮细胞增殖。MMP-2/9响应性水凝胶系统MPGC4递送IL-4质粒DNA纳米复合物以促进梗死区巨噬细胞向M2表型极化，证明MMP触发释放不仅可以用于蛋白质和外泌体递送，还可以用于具有免疫调节和促血管生成功能的核酸货物[88]。在大鼠心肌梗死模型中，Exo@PAA/PPy水凝胶改善了电导率，支持心肌细胞存活，减少炎症并促进血管生成。在分子水平上，该体系调节SIRT1/p53通路，减少铁死亡诱导的心肌细胞死亡，显著提高左心室射血分数并限制纤维化[95]。对于心肌梗死而言，这种方法具有吸引力，因为它用一种多组分生物制剂取代了明确的重组因子，而后者由自然界优化组成以用于组织修复。此类系统中使用的MMP-9敏感肽交联剂可以直接纳入心脏贴片或可注射水凝胶制剂中，提供模量化的传感单元，根据局部MMP活性按比例触发释放。

MMP响应性水凝胶还可以应对超越基质降解和炎症的病理过程。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的坏死性细胞死亡，在心肌梗死的增殖期和早期重构期导致细胞丢失，而铁死亡在内皮细胞中的持续存在既减少了可用于血管生成的细胞池，又释放促炎信号进一步延迟修复[52,53]。因此，结合MMP-9响应性骨架和铁死亡抑制剂的水凝胶可以同时感知MMP丰富的微环境并保护内皮细胞免受氧化性膜损伤。其他设计靶向铁死亡级联反应的不同节点。Gong等人开发了一种可注射的透明质酸基水凝胶，根据酸性pH和MMP-2按需释放去铁胺，螯合Fe2?、清除ROS并保留GPX4，在大鼠缺血再灌注模型中促进血管生成和功能恢复[96,97]。嵌入ROS敏感性水凝胶中的MXene基纳米酶通过SOD和过氧化氢酶模拟活性清除上游自由基，同时共负载的Nrf2激活剂（如4-辛基衣康酸）在转录水平恢复GPX4和谷胱甘肽系统[76]。另一种策略使用可注射PEG水凝胶保护铁死亡抑制性生物制剂免于快速清除；四聚PEG包载的外细胞囊持续激活Nrf2并上调GPX4，减少体内脂质过氧化[98]。催化性抗氧化剂如TEMPO模拟SOD并拦截脂质过氧自由基，近来在铁死亡抵抗性水凝胶设计中受到关注。Zhu等人开发了一种热响应性可注射水凝胶，TEMPO自由基共价连接到聚合物骨架上。在大鼠缺血再灌注模型中，局部注射该水凝胶降低了ROS水平、脂质过氧化和心肌细胞凋亡，并保持了左心室几何形态[99]。在梗死心脏中，内皮细胞铁死亡限制了血管生成，上述每种方法都增加了互补的保护层次，可以增强响应性支架的促血管生成功能，而内皮细胞在这些时刻最为脆弱。

MMP响应性并非促进此阶段血管生成的唯一方式。负载促血管生成因子的pH或ROS响应性体系同样可以发挥效果，前提是其释放动力学与增殖窗口期相匹配。例如，Garbern的pH响应性bFGF递送系统主要在增殖早期至中期发挥作用，以增加血管密度[82]。

Zhang等人将鼠尾草酸的ROS/pH双响应释放与导电水凝胶特性相结合，不仅观察到抗炎和抗凋亡活性，还明显促进了新血管的形成[100]。Wu等人设计了一种自适应水凝胶平台，能够响应MI微环境释放一氧化氮，实现了抗氧化、促血管生成和抗纤维化的分阶段协同治疗[101]。

随着增殖期的消退，临时性肉芽组织逐渐被致密的交联胶原瘢痕所取代。肌成纤维细胞发生凋亡，III型胶原被机械强度更强的I型胶原所替代，梗死区域变得基本无细胞且无收缩能力。此阶段的关键治疗目标转向限制过度纤维化、恢复跨越瘢痕的电连续性，以及提供持久的机械支撑以防止病理性心室重构。

除了调控单个细胞群体外，响应性水凝胶越来越多地被设计用于重塑病理性的细胞间通讯。TGF-β是连接梗死愈合中炎症期与修复期的核心介质，既对巨噬细胞和内皮细胞发挥抗炎作用，又同时驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[1]。一种在富含MMP的梗死环境中降解的水凝胶，原则上可以被工程化设计为以时空可控的方式释放TGF-β抑制剂，同时抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，并解除活化成纤维细胞对内皮细胞迁移的旁分泌抑制作用。类似地，一种通过局部趋化因子递送招募内源性心脏祖细胞的水凝胶，可以在同一网络中通过清除ROS来支持被招募的细胞及周围内皮细胞。能够恢复瘢痕区域电耦合的导电贴片，还可以进一步使成纤维细胞和心肌细胞用于协调活动的机械信号和电信号正常化。这些多靶点策略体现了从单细胞调控向微环境级别干预的转变，随着微环境响应性水凝胶逐步接近临床转化，这一方向将变得越来越重要。

纤维化控制可以通过早期阶段清除ROS或调控炎症的同一水凝胶系统间接实现，因为持续的氧化应激和炎症是成纤维细胞活化的强效驱动因素。Zhang等人设计了一种pH/ROS双响应注射水凝胶，将Schiff碱-硼酸酯网络与聚吡咯偶联明胶和多巴胺-鼠尾草酸纳米颗粒相结合，从而将按需药物释放与电导性整合在一起[100]。在重构阶段，该导电组分提供了持久的功能益处。治疗四周后的心电图记录显示，OGDPR水凝胶恢复了接近正常的QRS间期和QT间期，而生理盐水注射组则表现为传导时间延长；同时，程序化电刺激显示诱发心律失常的易感性明显降低（图6A-B）。与改善的心电生理学一致，OGDPR组的瘢痕组织在所有MI组中表现出最低的电阻率。相应地，四周时α-肌动球蛋白的免疫荧光染色显示梗死区域该收缩蛋白的覆盖率更高，表明与生理盐水对照组相比，心肌细胞结构的保存更好（图6C）。Fan的MMP响应系统也通过竞争性抑制MMP介导的胶原降解而有助于基质保护[3]。

电整合具有挑战性，因为致密的瘢痕会破坏动作电位的传导。导电水凝胶通过桥接存活心肌与梗死区域之间的电间隙来解决这一问题，通常在心梗后2-4周瘢痕形成时植入。Ren等人展示了一种可注射的MXene基导电水凝胶，不仅在心梗早期清除ROS，还在术后第28天修复了梗死组织的电信号完整性[77]。Zhang等人开发了一种pH/ROS双响应导电水凝胶，恢复了梗死区域的电信号传导并促进了心肌同步收缩[100]。Song等人利用生物仿生鱼鳔膜工程化了一种心脏自适应导电水凝胶贴片，具有各向异性的机械和电学特性，与天然心肌紧密匹配，并在梗死区域建立了电传导通路[72]。Wang等人将聚吡咯和多巴胺整合到一种贻贝启发的冷冻凝胶贴片中，实现了强组织粘附力和电耦合，在大鼠MI模型中促进了心脏成熟标志物的表达和同步收缩[102]。

机械整合和长期留存同样重要。植入梗死区域的水凝胶必须在心搏的持续循环应力下保持数周至数月的原位固定，其弹性模量必须精细调控以避免应力屏蔽或支撑不足。Zhao等人制备了三种弹性模量不同的无细胞SilMA水凝胶贴片，分为软质、力学匹配和刚性配方。力学匹配变体的模量为16.82 kPa，与天然成年心肌相当，而软质和刚性配方的模量分别为1.51 kPa和602.61 kPa。这些构建体被设计用于评估在不存在细胞或生物活性因子的情况下，仅通过机械线索是否能逆转MI后的重构[103]。这些无细胞贴片旨在长期留存，有两种推荐的递送方案：MI后2-4周手术植入，或在CABG手术中同步植入。延迟应用可确保对机械稳定的梗死床的粘附，而持续的机械匹配则可在瘢痕成熟的数月过程中对抗进行性心室壁变薄。只有力学匹配水凝胶贴片（MMHP）改善了心脏功能，超声心动图显示MMHP组相对于未治疗的MI组具有显著更高的左心室射血分数和缩短分数（图6D）。组织学分析进一步显示MMHP减少了梗死面积、保存了心室壁厚度，并减少了梗死区域TUNEL阳性心肌细胞的数量（图6E）。在机制上，MMHP促进了心肌细胞中YAP的核转位，上调了抗凋亡蛋白Bcl-2的同时下调了cleaved caspase-3，从而抑制了线粒体凋亡通路。细胞质和核蛋白分级的Western blot分析证实，MMHP提供的机械线索足以增加核内YAP和Bcl-2水平并减少cleaved caspase-3表达，定量免疫印迹数据将MMHP处理的细胞与对照组进行比较（图6F）。只有力学匹配天然心肌的贴片改善了左心室射血分数、减少了梗死面积并减轻了纤维化。他们进一步证明这些心脏保护效应是通过YAP-Bcl-2轴介导的，提供了仅通过机械匹配即可逆转梗死后重构的直接证据。从固定角度来看，缝合式和免缝合固定策略均已在不同临床场景中进行了探索。Takago等人通过将贴片放置于破裂部位并以手动按压的方式展示了免缝合方法的可行性，在不缝合脆弱心肌的情况下实现了完全止血[104]。

上述讨论的单刺激、单阶段设计均无法完全跨越MI病理的时间谱。关键的是，三个核心病理信号遵循一个自然的顺序轨迹：细胞外酸中毒在再灌注后72小时内消退，ROS水平在再灌注时达到峰值并持续升高3至5天，而MMP活性从急性炎症期一直持续深入到重构期，持续表达时间可达四周。这种固有的信号时间层级为多刺激系统提供了生化蓝图：通过将每个响应模块与其对应的病理窗口配对，材料可以以程序化、分阶段的方式递送治疗药物，覆盖从急性损伤到慢性修复的全过程。对于临床转化而言，大多数可注射多响应水凝胶被设计为再灌注后立即进行单次递送，无需重复给药；集成顺序响应模块沿天然pH–ROS–MMP信号轨迹自主激活，使药物释放与愈合各阶段的病理进展相协调。

除了刺激因子的选择之外，多响应水凝胶的机械耐久性在MI背景下同样至关重要，因为植入材料必须在数百万次循环载荷中不失结构完整性和响应功能。Zhang等人以黄原胶和明胶为基础、通过可逆亚胺键和硼酸酯键交联的pH/ROS双响应注射水凝胶解决了这一需求。多掺聚多巴胺-鼠尾草酸纳米颗粒的加入使其能够响应酸性氧化性梗死微环境按需释放药物，同时导电高分子添加剂增强了机械强度并恢复了梗死区域的电信号传输。在大鼠MI模型中，这种多功能水凝胶减轻了炎症、减少了凋亡、限制了纤维化并促进了血管生成，最终改善了心脏功能并防止了心律失常[100]。这个例子说明多响应行为与机械鲁棒性可以无妥协地整合在一起，所得系统可以在梗死愈合的全过程中提供分阶段的治疗、机械和电学支持。

多刺激系统也可以被设计为将内部病理触发因子与外部物理线索相结合，增加仅靠生化信号难以实现的一层时空控制。一种pH和磁性响应水凝胶平台通过在藻酸盐基质中整合磁流来展示了这一原则[105]。在没有磁场时，水凝胶通过被动的pH驱动扩散释放其载荷。当施加外磁场时，释放速率增加了约一个数量级，有效扩散系数从约10?1? m2/s上升到10?? m2/s，因为磁驱动引发了水凝胶网络的结构重排，促进了溶质传输。对于MI修复，这种远程控制的释放可以使临床医生根据功能成像或电生理监测来调整治疗递送的时序和剂量，而不是仅依赖无法考虑患者间愈合速率差异的预设降解时间表。

先进制造技术与功能性生物墨水的结合进一步扩大了水凝胶贴片的治疗能力。例如，Mei等人利用3D打印制备了一种由纤维蛋白原、间充质干细胞和石墨烯氧化物片组成的导电水凝胶贴片。该MSC@GO贴片贴合心包表面并与梗死心脏提供强电整合，同时GO组分保护包封的MSC免受凋亡。在小鼠MI模型中，植入该贴片减少了细胞死亡、上调了缝隙连接蛋白43的表达并改善了心脏功能[106]。这个例子表明3D打印能够实现患者特异性的多功能心脏贴片的制造，将机械支撑、电导性和细胞疗法整合于单一构建体中。

顺序释放也可以被工程化设计到单个水凝胶的内部结构中，如Wu等人在大鼠MI模型中所示[95]。他们的系统将快释放的高异黄酮纳米颗粒用于早期抗炎和促血管生成效果，并结合慢降解的PLGA微球释放加诺西替尼以提供持续的抗纤维化信号。这种分阶段释放曲线由同一富含MMP和ROS的梗死后微环境驱动，减少了炎症、增强了新生血管化、减轻了纤维化并改善了心脏功能。

越来越多的工作因此转向双响应或顺序释放设计。Zhang等人构建了一种由亚胺键和硼酸酯键交联的pH/ROS双响应注射水凝胶，使其能够同时响应早期梗死的酸性和氧化性微环境[100]。Song等人报道了ROS响应的核壳微凝胶，其中不同的药物分别负载于壳层和核层，实现程序化释放，首先应对氧化应激，随后在增殖期递送促血管生成因子[96]。在类似的顺序逻辑下，Hu等人开发了一种MI响应注射水凝胶，共负载姜黄素和重组人源化III型胶原，将姜黄素的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用与胶原的促增殖和促血管生成功能相结合，实现多通路协同修复[107]。

将纳米颗粒载体整合到水凝胶支架中的复合系统进一步拓展了分阶段和多靶点治疗的可能性。在这些设计中，水凝胶提供宏观定位和第一级持续释放，而纳米颗粒在水凝胶降解过程中逐渐释放，随后在特异性微环境线索作用下解离。Zheng等人开发了一种ROS响应的脂质体复合水凝胶，共负载S1P和线粒体靶向抗氧化肽SS-31，设计为在梗死部位通过局部反馈调节药物释放同时改善线粒体功能和促进血管生成（图7A）。治疗28天后的定量免疫荧光分析显示，接受S1P/SS-31/脂质体负载水凝胶的动物的梗死区域vWF表达显著更高，表明与所有对照组相比血管生成得到增强（图7B-C）[107]。另一种ROS响应设计方面，Zhang等人构建了一种硼酸酯交联的藻酸盐-PVA水凝胶，负载CPO@SiO?–PEG@MnO?纳米颗粒，其中过氧化钙核作为氧源，MnO?壳作为纳米酶清除超氧阴离子、羟基自由基和H?O?。治疗后一天的MitoTracker染色证实该系统在梗死区域保存了线粒体完整性（图7D）[86]。

该水凝胶在与H?O?共孵育过程中发生渐进性质量损失，在最高ROS浓度下记录到几乎完全的降解，证实了其巯基酮介导的ROS响应性降解行为（图6C）。Wang等人将负载地塞米松的ROS响应性聚合物纳米颗粒载入动态交联的ECM类水凝胶中，实现了双ROS/pH响应释放，在心肌梗死和卒中模型中均有效减轻了炎症[108]。Wu等人报道了一种自适应水凝胶平台，整合了程序化药物释放生物活性载体以实现靶向一氧化氮递送，证明级联触发释放与心肌修复的多阶段病理进展相匹配，可在单一构建体中产生抗氧化、促血管生成和抗纤维化效应[101]。总之，这些实例指明了一个明确的设计方向：下一代响应性水凝胶不再围绕单一刺激构建，而是整合与病理信号时间顺序相一致的多重传感模块，实现分阶段治疗性释放以及能够适应梗死心脏在数周愈合过程中演变需求的电机械支持。在本节讨论的功能特性中，一个共同的教训正在形成。每项指标都有治疗窗口，过度追求反而可能将保护性干预转变为破坏性干预。抗氧化能力便体现了这种张力：体外自由基清除效率常报告高于90%，但完全消除活性氧物种可能无意中静默了调控修复性巨噬细胞极化和血管新生萌芽的低水平氧化还原信号[76]。部分、持续的氧化应激缓解可能比全面消除更为安全。电导率遵循类似逻辑：已可制备出电导值匹配或超过天然心肌的水凝胶，但过低的阻抗可能形成优先传导通路，促进折返性心律失常而非预防之[109]。匹配周围组织的电导率而非超越它，似乎是更为审慎的目标。同样的克制也适用于机械刚度：模量接近健康心肌的凝胶已被证明可改善功能并减轻纤维化，而远高于此的数值则几乎无益，可能引发应力屏蔽和异物包囊[103]。降解速率也有最优值：过快吸收的水凝胶在瘢痕成熟前撤除了机械支持，而持久不降解者则阻碍组织整合。这些观察汇聚为一个简明信息：对于抗氧化活性、电导率、机械刚度和降解动力学而言，并非越多越好。在大动物模型中系统绘制这些治疗窗口，将是定义安全性能上限和引导临床前合理材料设计的前提。图8总结了心肌梗死四个阶段中微环境信号、细胞事件与水凝胶治疗窗口的时间对齐关系。递送形式与临床工作流整合前一节讨论的阶段特异性设计原则，除非所制备的水凝胶能通过临床可行的途径递送，并在梗死部位滞留足够长的时间以匹配各病理阶段的治疗窗口，否则其意义有限。递送形式的选择——微创注射、手术贴片或复合构建体——直接决定了空间覆盖范围、滞留时间和与现有血运重建及心力衰竭工作流程的兼容性。本节因此审视主要递送策略及其如何整合入当代心肌梗死管理。注射型微环境响应性水凝胶颇具吸引力，因为它们可通过针头或导管递送，顺应梗死区的不规则几何形态，并在原位凝胶化而无需开胸手术[110,111]。前体溶液通常直接注入心肌，在局部温度、pH或其他环境信号响应下快速形成凝胶，提供及时的机械支持和靶向药物递送[12,112,113]。临床上，常用针头规格为27G至30G；选择取决于前体的流变学特性，特别是其剪切变稀行为，该行为使粘度在注射期间降低并在之后迅速恢复[12]。剪切变稀特性较弱的前体通常需要更大规格针头以避免堵塞，但较粗针头增加了心肌结构损伤的风险。滞留是该途径的核心挑战。持续收缩的心肌可挤出大量注射材料，且交联不完全的前体可能进入体循环并引起栓塞[103]。为减轻这些风险，水凝胶应通过分布于梗死区与边缘区的多次小体积注射递送，理想情况下在实时影像引导下进行，且必须足够快速地凝胶化以防止显著冲刷[103]。即使操作精细，留在靶部位的药物剂量比例往往较低，凸显了对粘附性和快速凝胶化制剂的需求。代表性实例说明了设计良好的注射系统所能达到的效果。Hu等人开发了一种负载定制重组人源化I型胶原的注射水凝胶（gel@rhCol I），通过响应MI微环境释放rhCol I，抑制了细胞凋亡、下调促炎因子并促进血管新生[108]。Liu等人报道了一种炎症微环境响应性注射水凝胶，共载姜黄素与重组人源化III型胶原，展示了结合抗氧化、抗炎、抗凋亡和促血管生成效应的多通路协同策略[96]。脱细胞细胞外基质水凝胶构成另一大类天然衍生注射平台。它们由心肌或心包组织溶解而来，保留了天然胶原、糖胺聚糖和细胞粘附基序，通过热转变原位成胶而无需苛刻交联剂，降解动力学更贴近生理性心肌修复[114]。未修饰的脱细胞ECM制剂力学性能固有较弱且无电导率，促使功能化修饰以满足梗死修复需求；引入动态交联策略也可赋予ECM仿生网络微环境响应性释放能力[108]。一种代表性功能化设计将Ti?C?T? MXene纳米片整合入脱细胞牛心包（DPC）基质中，制备出热敏性注射水凝胶[114]。在0.8%浓度下添加MXene将水凝胶电导率提升至接近天然心肌水平，同时增加储能模量并缩短凝胶化时间。在大鼠MI模型中，心肌内注射该DPC-MXene水凝胶显著改善心脏功能、增厚心室壁并增强心肌再生，说明机械支持、电导率和细胞存活可在单一注射制剂中一并解决。早期临床体验也令人鼓舞：经皮经导管心内膜海藻酸水凝胶注射（TEAi）在心力衰竭患者中证明了安全性和可行性，改善了左心室生物力学并减轻不良重构[23]。另一导管途径是经冠状动脉水凝胶给药，易于与标准PCI工作流程整合。一种已确立形式使用水凝胶涂层血管成形球囊：球囊表面的聚丙烯酸水凝胶层吸收治疗药物并在膨胀时直接向血管壁释放。在一项包含15例冠状动脉内血栓的早期临床队列中，包括7例常规血管成形术后急性血栓闭塞，尿激酶负载水凝胶球囊在所有受试者中恢复了血管通畅并溶解血栓，且无远端栓塞发生，证实了冠脉介入术中水凝胶介导局部递送的可行性。尺寸定制水凝胶微球提供第二种方法：通过导管灌注后优先滞留于梗死边缘微血管，实现持续局部药物释放，且可作为原发PCI后立即施行的一站式辅助手段。注射时机必须与病理阶段相匹配。血运重建后，水凝胶应快速凝胶化以减少泄漏[110]。在脆弱炎症期，注射可抑制过度炎症并促进愈合[91]。在增殖和重塑期，选择窗口以恢复电导率[72,115]。凝胶化时间应根据个体患者调整：过慢导致药物损失，过快则妨碍充分分布[96]。心表水凝胶贴片对大面积梗死具有独特优势，特别是患者已进行开胸手术如冠状动脉搭桥（CABG）时。贴片覆盖梗死表面，可更有效地减轻心室重构并消除注射相关的心肌穿刺和心肌内出血风险[111]。在开胸CABG中，梗死区域可在直视下直接识别，便于准确放置和缝合贴片。在微创手术中，梗死区域需要影像引导以精确定位和递送。固定策略取决于手术环境。在开胸CABG中，聚丙烯缝线将贴片锚定于周围可存活心肌，为大型贴片提供可靠固定并降低心室壁破裂风险。免缝合方法更适合微创手术，避免了二次心肌损伤和出血。Takago等在大鼠MI患者中展示了免缝合技术，将贴片两次放置于破裂位点并施加手动压迫，在脆弱心肌上实现完全止血[104]。贴片几何形态可根据术前影像数据个体化定制，随着3D生物打印和影像引导制造的进步，个性化设计正日益实现。多种贴片设计已开发用于应对心肌梗死后病理的多方面特征，代表性临床前系统展示了可整合的功能范围。一种Janus型注射导电水凝胶贴片（GRAXe）通过不对称粘附工程化设计：面向心肌的一侧通过MXene增强邻苯二酚偶联粘附，而另一表面保持抗粘附，实现60–150倍的粘附对比度[109]（图9A）。该贴片电导率为1.18 mS cm?1，通过重建缝隙连接蛋白43介导的细胞间偶联恢复电同步；同时，ROS响应性巯基酮连接实现按需脂质过氧化清除并促进巨噬细胞向修复表型极化，在大鼠模型中减轻心室重构。Song等人采用结构截然不同的策略，通过碱处理后将聚吡咯原位聚合，将硬质鱼鳔膜转化为柔性各向异性导电水凝胶。取向胶原纤维赋予力学和电学各向异性，平行与垂直方向的电导率和拉伸行为存在显著差异（图9C-D）。在大鼠MI模型中植入心表后，贴片在梗死区建立电传导通路（经心表激活图证实）（图9B），减少纤维化并增加血管密度[72]。除电整合外，贴片与天然心肌的力学匹配已被确认为独立治疗因素。Zhao等人制备了三种具有不同弹性模量的无细胞贴片，发现只有力学匹配成人心肌（≈16.8 kPa）的贴片显著改善射血分数、减少梗死面积并抑制纤维化[103]。机制研究表明，匹配刚度促进YAP核转位，上调Bcl-2，从而通过力学转导途径抑制心肌细胞凋亡。这一发现强调纯力学信号——无需添加细胞或药物——即可驱动有意义的逆重构。为克服致密水凝胶网络有限的灌注能力，Liu等人开发了通过径向冷冻铸造制备的具有层级分支微通道网络的 cardiac 贴片[116]。贴片包含互联的主通道（500 μm）和毛细血管级分支（<50 μm），支持对流传输并引导微血管长入。盐基增强保持通道通畅同时为梗死区域提供结构支持。另一种互补方法应对 hostile 氧化纤维化微环境：Wang等人构建了壳聚糖–丝素蛋白–单宁酸贴片，可持续ROS清除超过30天[117]。单宁酸释放减少炎性细胞因子、将纤维化区域缩小约25%，并通过协同调控PI3K/Akt、Wnt5a/β-catenin和TGF-β/Smad5通路改善射血分数。基于甲氧基三甘醇功能化石墨烯（TEG-GR/GelDA）的导电贴片进一步证明，仅恢复电传导即可缩短QRS间期并增加梗死周围血管密度，转录组数据确认缝隙连接和血管生成基因表达增强[118]。贴片疗法的临床转化同样需要解决固定和免疫兼容性的实用方案。采用微针基底免缝合的工程化心脏贴片实现了在不使用缝线的情况下牢固附着于搏动心脏，外层抗粘附外壳防止非特异性粘附[119]。微针递送外泌体并促进电传导，结果减少纤维化并改善心室壁厚度。从免疫调控角度，一种UV照射后数秒内交联的GelMA/GelNB水凝胶贴片被证明促进M2巨噬细胞极化、抑制炎症并减轻纤维化，凸显了无细胞免疫调控贴片在MI后修复中的潜力[120]。尽管前一子节聚焦于手术部署，但水凝胶贴片的治疗性能最终由其材料设计决定。三项相互关联的性质必须同时优化：对湿润且周期性运动心表面的粘附力、与天然心肌各向异性匹配的力学顺应性，以及以微环境响应方式释放治疗药物的能力。足够的粘附是前提条件，因为心肌表面持续暴露于心包液中并经历重复节律性运动。

Wang等人设计了一种由丙烯酸、N-丙烯酸酰氧基琥珀酰亚胺和羧甲基壳聚糖组成的粘附性水凝胶，并进一步引入双氯芬酸钠和二氧化锰纳米颗粒以赋予其抗炎功能，同时验证了该材料具有良好的粘附性和治疗活性[121]。受贻贝启发的儿茶酚基策略也已被证明有效：Zhang等人将儿茶酚基团接枝到水凝胶骨架上，通过氢键及其他分子间作用力形成对湿润组织表面的强粘附，并引入甲基丙烯酰化明胶作为光固化界面相，以与组织形成无缝交联[122]。这些方法凸显了一个更广泛的设计原则，即通过结合多种互补的分子相互作用，可以实现强大的湿态粘附。机械匹配同样至关重要。植入式贴片必须近似匹配天然心肌的各向异性刚度，以避免应力屏蔽效应——即过硬的材质承载全部载荷，从而阻碍下层组织经历生理应变——同时还需提供足够的结构支撑以抵抗心室内压力。Song等人通过改造均匀鱼鳔膜，将其转变为柔性的、可适应心脏搏动的导电水凝胶贴片，该贴片在机械性能和电性能上均匹配天然细胞外基质，并建立了与正常心肌一致的电信号传导通路[72]。Zhao等人提供了直接的机制性证据：他们比较了三种具有不同刚度的无细胞贴片，只有机械匹配天然心肌的那一种显著改善了左心室射血分数、减小了梗死面积并减轻了纤维化，后续研究进一步表明该效应通过YAP-Bcl-2轴介导[103]。这些发现确立了一个重要结论：仅凭机械匹配即可驱动有意义的逆向重构，无需依赖任何递送的药物或细胞。第三个设计支柱是控制药物释放。与注射型水凝胶类似，贴片的治疗剂释放理想上应由梗死微环境内的病理信号触发。然而，与注射型制剂不同，贴片可在较长的时间内在整个梗死表面维持稳定的药物浓度梯度。这一空间优势使其特别适合递送作用于心外膜及外心肌的药物，包括抗纤维化药物和电偶联剂。导电组分，如聚吡咯或MXene纳米片，可直接嵌入贴片基质中，使贴片同时充当机械支架、药物储库和电桥[77,100,102]。再灌注成功后——无论是通过急诊经皮冠状动脉介入治疗还是溶栓治疗——梗死心肌将进入一个治疗药物的局部递送能够显著改变后续愈合轨迹的阶段。负载微/纳米载体的水凝胶尤其适用于此场景。药物可预先装载于脂质体、聚合物纳米颗粒或胶束等载体中，然后通过物理混合或化学偶联将其嵌入水凝胶支架内[107]。颗粒尺寸是一个基本的设计变量，它决定了药物在梗死心肌中的组织分布、细胞内化、局部保留和释放动力学。纳米级载体系包括脂质体、聚合物纳米颗粒和MXene纳米片等，通常尺寸从数十到数百纳米不等，它们可以穿过间质细胞外基质扩散至梗死边缘区域，并易被心肌细胞和内皮细胞内化以实现细胞内保护[76,107]。然而，其微小尺寸也使其易受快速淋巴清除和周期性心脏收缩导致的冲刷影响，因此将其封装在水凝胶网络中对于延长其局部驻留时间至关重要。相比之下，微米级丝素蛋白微球通常直径为数微米，主要局限于注射部位，表现出优异的抗机械剪切保留能力，且降解更慢，可维持数周的药物释放，使其更适合长期促血管生成和抗纤维化调控[35,36]。这种复合设计增强了药物稳定性，防止不稳定负载物的过早泄漏或降解，并实现了两阶段释放过程：水凝胶基质首先响应微环境信号而降解，释放载体，随后载体进入靶细胞，通过第二次响应步骤释放其内部药物[108,123]。多个研究小组已经证明了这种策略优于未负载或单一组分水凝胶。Zhang等人发现，负载PDA-RA纳米颗粒的pH/ROS双响应导电水凝胶在心肌梗死治疗中显著优于无纳米颗粒的单一功能水凝胶，突出了纳米颗粒-水凝胶复合结构在实现精确响应性释放和协同心肌修复中的关键作用[100]。Wang等人表明，负载PSA纳米颗粒的复合导电水凝胶在促再生疗效上远优于单一组分导电水凝胶，显著改善了电传导性、对炎症微环境的响应性和心肌组织修复的综合能力[124]。Zheng等人将ROS响应型脂质体制剂封装于水凝胶中，将改善线粒体功能与促血管生成信号相结合，在心肌梗死模型中取得了有效治疗效果[107]。其核心原理在于：微/纳米载体将简单的被动释放系统转变为多阶段响应平台，使得每种治疗药物的释放时机和剂量可根据再灌注后不断演变的微环境进行调节。除上述载体介导的药物递送策略外，水凝胶基心肌梗死治疗的另一个同等重要的考量因素是支架本身是否允许宿主细胞充分浸润。高度交联的水凝胶即使负载了治疗载体，也可能成为物理屏障，阻碍内源细胞迁移进入梗死区域并参与组织修复。对此问题的可编程解决方案是利用具有不同降解特性的注射型微凝胶混合物。在一种设计中，研发了基于透明质酸的、以1:1体积比混合快速降解和慢速降解微凝胶的系统[125]。快速降解组分逐渐生成互连的宏观孔，促进细胞在整个结构中的浸润；而慢速降解组分则保持维持机械支撑所需的体积完整性。重要的是，快速降解组分的降解过程发挥了生物刺激效应，招募并将巨噬细胞编程为促再生表型，同时放大促血管生成反应。这种双降解策略解决了一个与心肌梗死修复直接相关的局限性：保持静态且不可渗透的水凝胶无法利用宿主的内源性修复能力，而能动态为细胞生长创造空间同时保持结构支撑的水凝胶则可成为真正的再生模板。单一组分水凝胶即使经过交联，通常也缺乏长期机械强度和疲劳抗性，无法承受心脏数月重构期间周期性应力。为克服这一局限，集成了水凝胶组分的可降解支架已被开发。目前主要有三种制备策略。第一种是将水凝胶前驱体灌注到预制的多孔支架中，随后原位交联形成完全整合的互穿网络，结合支架的结构完整性与水凝胶的生物相容微环境[126,127]。第二种策略是在可生物降解支架表面涂覆微环境响应性水凝胶层，在不损害支架宏观机械性能的前提下赋予其可控药物释放和增强的细胞粘附性能。第三种利用3D生物打印技术，将机械性能坚固的支架组件与更柔软且负载细胞的GelMA水凝胶共同制备，从而构建具有空间有序机械和生物特性的个性化结构。与机械支撑并行的是，长期的机电整合对于功能恢复至关重要。尽管前文所述的许多导电水凝胶系统最初是作为注射型或贴片型开发的，其导电组分可以被纳入支架架构中，以创建能够桥接梗死瘢痕并支持同步收缩的电活性框架[77,100,102]。Fan等人报道了一种无细胞主动脉瓣支架，其经过ROS响应性水凝胶封装的靶向纳米颗粒修饰用于原位心脏瓣膜再生，这阐明了更广泛的原则：将可降解支架与响应性水凝胶涂层相结合，可以协调复杂的组织修复过程，包括免疫调节和基质重构[128]。将这一逻辑延伸应用至心肌梗死，可降解导电支架代表着一个有前景的前沿领域，可为长期重构阶段提供所需的持续结构和电支持。上述递送方式的临床转化最终取决于其与现有心肌梗死治疗路径的兼容性。临床前研究已奠定了基础：注射型水凝胶前驱体可通过微创导管技术安全递送，贴片可置于心外膜表面以提供机械支撑和局部药物递送，支架基系统可携带多种治疗剂而不丧失生物活性或引起急性组织损伤。大型动物模型（主要是猪和绵羊）提供了关键的转化验证，证明在解剖学真实的心脏中经皮跨导管水凝胶递送是可行的且并发症较少，贴片可在持续跳动的心肌上保持结构完整性和牢固附着力。一篇关于海藻酸基水凝胶在心脏再生中的综述指出，尽管海藻酸因其易于成胶和生物相容性而仍是一种有吸引力的构建模块，但在临床试验中，单纯的被动机械支撑始终未能逆转不良重构[129]。重要的是，源自去细胞化猪心肌的细胞外基质水凝胶VentriGel的临床经验体现了从被动机械填充向主动促修复支架的概念转变。在一项首次人体、多中心1期试验中，Traverse等人在15名心肌梗死后60天至3年间存在中度左心室功能障碍的患者中，通过经心内膜注射方式递送VentriGel[130]。尽管该研究主要旨在评估安全性，但结果证实经心内膜递送细胞外基质水凝胶是安全且可行的，并提示6分钟步行距离、NYHA心功能分级和生活质量有所改善。值得注意的是，事后分析表明，左心室重构和存活质量的改善主要见于心肌梗死后12个月以上接受治疗的患者，而较早接受治疗的患者变化较不明显。这些观察结果强化了以下观点：可注射生物材料的生物学响应，而非其单纯的机械存在，在心脏修复中起主导作用，且干预时机相对于梗死成熟过程可能是治疗疗效的关键决定因素[129,130]。它们也支持了开发微环境响应性水凝胶的合理性，使水凝胶能够主动与不断演变的病理环境互动，而非仅作为惰性填充物。在经皮冠状动脉介入治疗中，水凝胶基递送可以采取两种互补的形式。第一种是在PCI同期进行心肌内注射，即在剪切力下变稀的水凝胶前驱体被经心内膜递送至梗死边缘区域，随后原位成胶，在不显著延长手术时间的情况下提供机械支撑和局部药物释放。第二种策略是使用涂覆水凝胶的球囊进行冠脉内递送，其临床应用记录已近三十年，并与PCI无缝整合。在一项奠基性研究中，Mitchel等表明，聚丙烯酸水凝胶涂覆的血管成形术球囊可通过简单浸泡吸收尿激酶，在血液接触过程中保持具有治疗意义的药物比例，并在球囊膨胀时将药物从水凝胶转移至动脉壁[59]。在猪模型中，该系统的局部尿激酶递送使血小板沉积减少了47%，与涂覆生理盐水的对照组相比。最重要的是，在15名经造影证实存在冠脉内血栓的患者中，包括7名在接受常规血管成形术后发现急性血栓闭塞的患者，仅使用尿激酶水凝胶球囊进行一次扩张，在所有病例中都恢复了血管通畅并溶解了血栓，且无造影学证据显示远端栓塞[59]。这一早期临床成功确立了三个对现代微环境响应性水凝胶设计仍然直接相关的原则：(i) 涂覆水凝胶的球囊能够承受冠脉循环的血液动力学环境，并在治疗部位精确递送药物；(ii) 尽管递送剂量绝对值较小（数百单位尿激酶），但在局部富集后具有足够的治疗意义；(iii) 该操作流程——将球囊浸入药物溶液、沿导丝推送并膨胀——与急诊PCI的时间限制兼容。这些原则为现代响应性水凝胶球囊奠定了临床基础：例如，涂覆能够清除活性氧或抑制基质金属蛋白酶的水凝胶球囊可在再灌注后立即部署，同时扩张罪犯病变并将针对愈合阶段的定向治疗负载递送至梗死相关动脉及其下游微血管[59]。在开胸心脏手术中，特别是在冠状动脉旁路移植术中，水凝胶贴片作为再生支架发挥模拟天然细胞外基质的作用，为细胞招募和心肌修复创造支持性微环境。负载抗心律失常药物（如胺碘酮）的水凝胶支架也在冠状动脉旁路移植术中被使用，以提供靶向局部治疗来控制围手术期及梗死后心律失常。本综述讨论的大多数临床前研究均在啮齿类动物心肌梗死模型中进行。

尽管这些小动物模型提供了有价值的概念验证，但它们在多个关键方面与人类存在差异，包括心率、免疫细胞组成、梗死几何形状以及全层损伤与心内膜下损伤的相对贡献。因此，在大鼠和小鼠中观察到的功能性益处并不能可靠地预测其在大型动物或患者中的疗效，且几种在水鼠模型中表现良好的水凝胶配方在随机对照试验中未能显示出临床益处[20,21]。在本综述中调研的微环境响应性水凝胶中，仅有有限的一部分在大型动物心肌梗死模型中得到评估。Garbern等人证明，一种pH响应性重组人III型胶原水凝胶递送碱性成纤维细胞生长因子可改善猪心肌梗死模型中的血管密度和心脏功能[82]。Purcell等人表明，一种基质金属蛋白酶响应性可注射水凝胶释放重组组织金属蛋白酶抑制剂3可抑制局部基质金属蛋白酶活性并在猪中保持基质完整性[93]。在被动水凝胶领域，经导管心内膜注射系统完成了猪的临床前测试和首次人体试验，确立了经导管心内膜递送的可行性[22,23]，而冠状动脉内尿激酶涂层水凝胶球囊早在1994年就已通过临床验证[59]。目前尚无基质金属蛋白酶或活性氧响应性水凝胶进入心肌梗死的人类临床评估。弥合这一转化差距不仅需要严格的大型动物疗效和安全性数据，还需要将现有的导管递送平台进行改造，以适应受控条件下生产的刺激敏感配方。展望未来，将这些材料成功整合到经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术和慢性心力衰竭管理中，不仅需要大型动物研究和临床试验的稳健疗效数据，还需要开发符合现有手术流程和影像能力的递送方案。

前景与挑战

与传统水凝胶相比，微环境响应性水凝胶能够检测梗死心肌的特征性病理信号，包括酸性pH值、升高的活性氧水平和过表达的基质金属蛋白酶。这些响应系统能够以高精度触发按需释放治疗药物，与动态梗死区域实现优越的时空匹配，同时提供机械加固、局部微环境调节和指导性再生信号[125]。这些整合能力使其成为推进心肌梗死治疗走向临床应用的一个特别令人振奋的平台[128]。

然而，这些智能系统的临床转化仍处于早期阶段。尽管如此，在更广泛的用于心力衰竭的可注射水凝胶领域，已确立了重要的先例，涵盖了多种材料平台和递送途径，而非单一器械候选物。基于XDROP?水凝胶和EndoWings?导管的经导管心内膜海藻酸盐水凝胶注射系统已完成严格的猪临床前验证和射血分数降低型心力衰竭患者的首次人体I期试验[22,23]。该水凝胶在心肌中局部留驻六个月，异物反应极小，试验记录了左心室射血分数、收缩末期容积和生活质量评分的改善。一项关于海藻酸盐水凝胶在心脏再生中的综合综述指出，尽管海藻酸因其易于凝胶化和生物相容性而仍具吸引力，但仅靠被动机械支持在临床试验中一直未能逆转不良重塑[128]。除直接心内膜注射外，冠状动脉内原位凝胶化海藻酸在临床前大型动物模型中也显示出转化前景。重要的是，源自脱细胞猪心肌的细胞外基质水凝胶VentriGel的首次人体试验表明，对伴有左心室功能障碍的心肌梗死患者经心内膜注射促修复生物材料是安全可行的[129]。尽管该研究未对疗效进行统计检验，但在心肌梗死后12个月以上接受治疗的患者显示出左心室容积和存活心肌质量的改善，表明可注射生物材料的生物学反应而非其机械存在在心脏修复中起主导作用[128,129]。一项近期设计将基质金属蛋白酶2敏感释放逻辑嵌入心脏细胞外基质水凝胶中，使血管内皮生长因子和血管生成素1模拟肽能够按照梗死进展进行分阶段递送，在大鼠心肌梗死中实现了成熟血管形成和功能恢复。综合而言，这些数据证实导管递送水凝胶治疗可安全整合到现有介入工作流程中，为响应性水凝胶奠定了广泛的、多材料的转化基础。活性氧清除模块、pH触发释放基序、基质金属蛋白酶敏感交联剂和导电组分均可工程化整合到具有已证实临床可行性的类似剪切变稀、预成型水凝胶结构中[131,132]。TEAi试验中使用的患者特异性有限元建模方法也提示了一条路径，可根据梗死微环境的区域异质性指导响应性负载的空间部署。

在这一背景下，一个自然产生的问题是：哪一类微环境响应性水凝胶最接近临床转化？基于机制合理性、制造复杂度和递送系统成熟度的务实评估指向清除活性氧的配方。再灌注损伤由血流恢复时发生的剧烈氧化爆发驱动，但全身性抗氧化试验长期失败的历史表明，问题不在于靶点本身，而在于药代动力学：在正确的时间将足够的药物递送到正确的位置。基于水凝胶的局部活性氧中和通过限制抗氧化活性在梗死区域来规避这一瓶颈。相关化学方法已得到反复验证，抗氧化载荷具有良好记录的安全性，可缩短监管路径[74,75,76]。递送硬件已在临床使用：水凝胶前体的经导管注射已实施且未出现意外安全信号，相同的导管仅经轻微改造即可容纳活性氧敏感配方[22,23]。因此，活性氧响应性水凝胶代表的不是一次推测性飞跃，而是对一个安全性边界已明确定义的递送平台的增量式升级，围绕该领域数十年追求的局部抗氧化递送治疗范式构建。这种组合使活性氧清除水凝胶成为响应性水凝胶家族中最具转化就绪的成员。

功能纳米复合材料水凝胶特有的额外顾虑是嵌入纳米材料的长期命运。MXene纳米片因其高导电性和模拟抗氧化酶的能力而被广泛采用，但在含氧水性介质中会通过氧化和水解逐步降解，由此产生的二氧化钛和可溶性金属物种在心脏组织中的生物学效应尚不明确[133]。普鲁士蓝纳米颗粒尽管已获美国食品药品监督管理局批准口服使用，但在生理pH下会丧失结构完整性，可能释放铁离子，除非由聚合物壳或蛋白冠充分保护，否则这些铁离子可能反而加剧脂质过氧化[134]。聚吡咯是一种常用的导电填料，在体内基本抵抗降解，长期心肌内滞留存在慢性异物反应或干扰局部电生理的风险[135]。碳点虽然不含金属且广泛被认为具有生物相容性，但可穿过肾小球滤过屏障并在肝脏和脾脏中蓄积，其亚微米尺寸也引发了关于细胞内持久性的疑问[136]。这四类材料在大型动物心肌梗死模型中的系统毒理学数据几乎完全缺失。在响应性纳米复合材料水凝胶能够推进至人体试验之前，其纳米尺度组分必须不仅评估急性细胞毒性，还需评估慢性稳定性、降解产物生物活性和器官水平蓄积。

尽管如此，重大挑战仍然存在。心肌持续循环机械应力对任何植入水凝胶的长期结构完整性构成考验，而经历酶切或氧化降解的响应系统必须设计得当，以确保机械支持不会在原生组织充分加固之前失效。现有水凝胶配方与经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术等既定临床程序也存在不足够的兼容性，且缺乏标准化递送方案。微环境响应性水凝胶的临床前证据仍主要由啮齿类动物心肌梗死模型主导，这限制了安全性与疗效发现向人类疾病的外推性。因此，未来工作必须强调在大型动物心肌梗死模型中进行彻底评估[107]，最好使用与人体应用相同的导管递送系统。其他障碍包括在受控条件下放大多组分水凝胶生产、应对组合产品不断演变的监管路径，以及设计纳入与各响应系统特定机制相匹配的功能终点的临床试验。如果能够系统地应对这些挑战，临床验证的递送平台、分期特异性响应设计和个性化生物力学规划的融合有望将水凝胶从被动机械填充剂转变为针对心肌梗死和心力衰竭的主动病理调节治疗药物。

作者贡献

概念设计、监督与经费获取：L.Y.和Y.W.；初稿撰写：J.H.、Y.W.、B.Y.、Y.Z.和Q.Z.；审阅与编辑：L.Y.和Y.W.

利益声明

作者声明无利益冲突。

CRediT作者贡献声明

Jiahao Hu：初稿撰写、调查、可视化、数据整理。

Yue Wang：初稿撰写、调查、方法论。

Boya Yan：初稿撰写、可视化、形式分析。

Yuling Zhao：初稿撰写、资源。

Zeqi Chen：初稿撰写、资源。

Li Yang：概念设计、监督、经费获取、审阅与编辑。

Yunbing Wang：概念设计、监督、经费获取、审阅与编辑。

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本工作由中国国家重点研发计划（项目编号：2022YFC2402800）和国家自然科学基金（项目编号：32371427）支持。资助方未参与研究设计、数据收集、分析、稿件撰写或投稿决定。

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Jiahao Hu：审阅与编辑、初稿撰写、可视化、方法论、概念设计。

Yue Wang：审阅与编辑、监督、方法论、概念设计。

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