综述：靶向线粒体功能网络：解码阿尔茨海默病上游病理机制与全新治疗范式

《Ageing Research Reviews》：Targeting the mitochondrial functional network: Decoding upstream pathological mechanisms and novel therapeutic paradigms for Alzheimer’s disease

　　## 摘要要点- 以线粒体功能障碍为上游节点，分析AD的致病机制。- 揭示线粒体功能障碍复杂的相互联系调控网络。- 梳理具有前沿技术前景的线粒体靶向干预策略。## 引言阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，随着全球人口老龄化，其发病率持续上升，构成重大的公共卫生负担（Burns et al., 2022）。AD患者数量的不断增长给全球家庭和医疗系统带来了巨大的经济压力与照护压力（Wimo et al., 2023）。尽管数十年来人们对AD的经典病理标志——β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化——进行了广泛研究（Reddy and Oliver, 2019），但针对这些下游病理过程的大多数临床试验均以失败告终。这表明AD的发病机制远比以往认知的更加复杂，亟需从上游调控机制的角度识别核心驱动因素。作为真核细胞的能量细胞器，线粒体通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP），并参与氧化应激、钙稳态、细胞凋亡和信号转导（Wang et al., 2024b）。线粒体的功能完整性在神经细胞中具有格外重要的意义。神经元作为高能量需求细胞，严重依赖线粒体的能量供应来维持突触传递和轴突运输等生理活动（Harris et al., 2012）。中枢神经系统有限的再生能力和抗氧化储备进一步放大了线粒体功能障碍对神经元的损害效应。近年来，越来越多的研究证实线粒体衰老与AD病理进展之间存在密切的时间相关性（Oliver and Reddy, 2019a, Reddy, 2009b）。研究表明，在临床AD症状出现前数十年，即可在患者大脑中检测到线粒体功能障碍的早期迹象。随着线粒体生物发生能力下降、质量控制系统功能障碍和功能稳态受损等核心衰老特征逐渐显现，Aβ沉积和tau蛋白异常聚集等经典病理改变随后发生，最终导致神经元丢失和认知功能损害（Bigio et al., 2025, Cantero et al., 2025, D'Alessandro et al., 2025）。大量的基础和临床研究为"线粒体功能障碍是AD的上游驱动因素"这一核心假说提供了坚实证据。大量临床前和临床证据支持线粒体功能障碍作为AD上游驱动因素的观点。死后AD脑组织显示皮层和海马中线粒体超微结构异常，包括嵴结构紊乱、肿胀和破裂，伴随氧化磷酸化（OXPHOS）复合物活性降低和线粒体DNA突变负荷升高（Baloyannis, 2006, Gu et al., 2024）。动物实验证实，通过基因编辑技术在小鼠神经元中诱导线粒体功能障碍，可直接导致Aβ生成增加、tau蛋白异常磷酸化和认知功能下降。相反，改善线粒体功能可有效减缓AD模型动物的病理进展和行为缺陷（Du et al., 2017, Kukreja et al., 2014）。临床研究也表明，AD患者的外周血白细胞和皮肤成纤维细胞中存在线粒体功能障碍，且其严重程度与认知损害程度呈正相关（Bosetti et al., 2002, Fi?ar et al., 2016）。综上所述，这些证据表明线粒体衰老可能是AD发病机制中的核心上游节点，线粒体衰老介导的多维功能障碍构成了AD病理进展的关键驱动力（图1）。本综述聚焦于线粒体衰老如何调节AD发病机制。我们系统总结了线粒体相关机制及其串扰网络，以及针对AD的线粒体靶向治疗策略。本研究旨在为AD发病机制提供新的见解，并为开发AD精准防治方法提供理论参考。## 各章节摘要### AD发病机制中的线粒体调控核心机制在AD中，线粒体功能障碍贯穿疾病进展的整个过程，涵盖多个关键病理事件：氧化磷酸化缺陷、线粒体DNA突变和遗传异常、活性氧过度产生、线粒体动力学紊乱、线粒体自噬受损、钙稳态失调以及线粒体转运缺陷。这些病理改变相互调控，形成恶性循环，并与经典的Aβ和tau病理发生串拓，共同引发神经元### 线粒体功能交互网络AD中线粒体功能障碍并非表现为单一机制的孤立异常，而是由上述核心机制之间的相互作用和串扰形成的复杂互联调控网络，共同驱动AD的病理进展（Oliver and Reddy, 2019a）。通过级联放大效应、协同调控作用以及与AD微环境的双向串扰，这些机制构成了核心### 针对AD的线粒体靶向干预策略**4.1 线粒体靶向抗氧化剂**AD线粒体级联假说明确指出氧化应激是疾病起始和进展的核心驱动因素（Swerdlow et al., 2010）。作为细胞氧化代谢的主要场所和活性氧产生的主要来源，线粒体在功能障碍与氧化损伤之间形成恶性循环，在AD病理进展中发挥关键作用。过量活性氧的积累会触发脂质过氧化、蛋白质### 当前研究的局限性尽管近年来关于线粒体功能障碍与AD关联的研究取得了显著进展，且线粒体衰老作为疾病关键上游驱动因素的观点已获得广泛认可，但当前研究仍面临诸多深远的局限性。这些局限大大阻碍了疾病机制的深入阐明以及基础研究成果向临床应用的高效转化。其中一### 未来方向与展望鉴于AD中线粒体功能障碍的复杂病理机制，传统干预策略已无法满足临床需求，亟需探索具有创新性和针对性的新方法。随着生命科学与前沿技术的深度融合，靶向线粒体衰老的干预策略逐渐涌现，为突破AD治疗瓶颈提供了关键机遇。其中，### 结论本综述总结了线粒体功能障碍与AD发病机制之间的联系，并确认线粒体衰老是AD起始的关键上游节点。其标志——生物发生受损、质量控制缺陷和功能稳态紊乱——通过多种机制共同促进AD进展：氧化磷酸化受损、线粒体DNA突变、活性氧过量产生、线粒体动力学失衡、线粒体自噬功能障碍、钙稳态紊乱，### 资金支持本研究得到国家自然科学基金（82460256, 82271409）、云南省重点基础研究项目计划（202501AS070020）、云南省科技厅—昆明医科大学专项项目（202601AY070001-072, 202201AY070001-022）以及大学生创新创业训练计划（202510678024）的支持。### 作者贡献XL、RW和CL负责研究设计和论文撰写。XL、RW和YW制作图表。YZ、XC、YL、RY、DZ和QL编辑论文。QL和CL负责论文设计和编辑。所有作者均已阅读并批准论文最终版本。### 利益冲突声明我们声明，我们与其他人或组织不存在可能不当影响我们工作的财务和个人关系，在任何产品、服务和/或公司方面不存在任何性质或类型的专业或其他个人利益，这些利益可能被理解为影响本手稿中呈现的立场或本手稿的审阅。手稿标题为"靶向线粒体功能网络：解码上游病理机制和新型治疗范式"### 致谢作者感谢资助来源对本工作的支持。#### 利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。#### 知情同意声明不适用。**作者：** 李雄|万瑞|吴雨萌|赵洋|陈雪华|李玉华|杨瑞|张东贤|李倩倩|罗成良