裸盖菇素通过保护线粒体运输预防化疗诱导的周围神经病变

《SCIENCE》：Psilocybin prevents chemotherapy-induced peripheral neuropathy through mitochondrial trafficking preservation

　　

化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是一种致残性且常不可逆的毒性反应，影响数百万患者，限制挽救生命的癌症治疗，且缺乏经证实的疗法。研究人员表明，化疗前仅两剂裸盖菇素即在铂类与紫杉类模型中持久预防CIPN起病，涵盖重复化疗周期，且不削弱抗肿瘤疗效。在外周，裸盖菇素通过TrkB-Akt-PAK5-MAP2通路及syntaphilin锚定线粒体的再动员，维持轴突线粒体运输与分布，从而保留触觉敏感性与表皮内神经纤维（IENF）末梢；在中枢，其使内侧前额叶皮层突触活动及α、β频段脑电图功率正常化。这种对外周轴突能量平衡的稳态维持，确立裸盖菇素作为CIPN的首类预防性药物，同时保全中枢神经功能。鉴于裸盖菇素业已明确的安全性，上述发现支持开展临床试验以评估其预防CIPN的策略。

研究背景：化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是铂类与紫杉类方案常见、致残且常不可逆的并发症，表现为疼痛、冷敏、麻木与触觉受损，迫使减量或停药，目前无获批预防手段。由于神经损伤一旦形成难以逆转，预防优于治疗。裸盖菇素（psilocybin）作为天然致幻血清素能化合物，激活5-羟色胺2A受体（5-HT_2AR），该受体关联神经元可塑性与线粒体调控，但此前从未被检验于CIPN预防。研究人员假设化疗前给药可阻断神经病变发生，并在《SCIENCE》发表该研究。

主要关键技术方法：研究整合小鼠多周期CIPN行为模型（顺铂、紫杉醇、多西他赛，最多6周期随访8个月）、荷瘤MOC1同源口腔鳞癌模型、von Frey与丙酮冷痛行为学、颅内与外周给药干预（ketanserin、volinanserin、TBG、ANA-12）、膜片钳背根神经节（DRG）记录、脊髓c-Fos染色、内侧前额叶皮层（mPFC）多电极阵列与自由活动小鼠脑电图（EEG）、人皮肤活检多重免疫荧光与RNAscope、人诱导感觉神经元（iSN）与活体人外周神经线粒体动态成像（kymography与TrackMate）、RNA-seq与反向相蛋白阵列（RPPA）、Nav1.8-Cre×MitoTag小鼠轴突线粒体体内可视化；人源材料来自MD Anderson手术患者神经（29例）及器官捐赠者DRG。

研究结果：

Psilocybin prevents mechanical hypersensitivity through 5HT2A receptors：小鼠化疗前1剂裸盖菇素缩短痛觉过敏时长，2剂完全预防机械与冷痛超敏；6周期重复给药仍持久保护；荷瘤模型中不抑瘤、不改细胞因子。5-HT_2A拮抗剂ketanserin与volinanserin取消保护，非致幻5-HT_2A激动剂TBG再现保护，证明机制依赖外周与中枢5-HT_2A且无关致幻性；人DRG与皮肤神经确认Htr2a表达。

Central 5HT2A signaling preserves cortical function while peripheral nociceptor hyperexcitability remains unaffected：脑室内ketanserin取消中枢保护；mPFC切片与EEG显示顺铂降低α/β/sigma功率，裸盖菇素恢复正常；但DRG膜片钳与脊髓c-Fos表明裸盖菇素不抑制外周伤害感受器过度兴奋，即中枢作用于网络层面而非初级传入急性兴奋。

Psilocybin preserves tactile function and protects peripheral sensory neurons：黏附胶带试验示裸盖菇素防触觉减退，系统而非脑室内ketanserin取消该效；高累积量顺铂降IENF密度，裸盖菇素保留之；人iSN中裸盖菇素缓减顺铂神经元突起萎缩，ketanserin取消；DRG RNA-seq示裸盖菇素使损伤退行转录程序回归促生存再生。

Psilocybin preserves mitochondrial trafficking and axonal energy distribution：人iSN与活体人神经成像示顺铂使线粒体沿轴突运动停滞、远端ATP耗竭、轴突VDAC⁺线粒体丢失、晶嵴退化；裸盖菇素恢复双向运输速度、保留突起ATP与轴突线粒体定位，但不纠正整体呼吸氧耗率（OCR）与膜电位，说明其保运输分布而非全面增强产能。

Psilocybin activates TrkB-Akt-PAK5 signaling to restore mitochondrial motor function：RPPA与Western示裸盖菇素/脱磷酸裸盖菇醇（psilocin）时效性升TrkB、Akt、PAK5磷酸化，增MAP2与KIF5B磷酸化；顺铂单用致MAP2降、KIF5B异常磷酸化。TrkB阻段剂ANA-12在体与iSN取消神经保护与ATP分布维持；人皮肤神经确认KIF5B、SNPH、Akt、PAK5共存于5-HT_2A⁺纤维。

5HT2A-mitochondrial signaling is conserved in human peripheral sensory neurons：人器官捐赠者DRG转录组富集线粒体电子传递与翻译应激通路；29例人皮肤多重荧光示5-HT_2A与TOMM20、VDAC、KIF5B、AKT强正相关，且与5-HT_2C无此耦合，证实轴突5-HT_2A–线粒体运输网络在人保守。

讨论与结论翻译：研究人员讨论指出，裸盖菇素作用超越中枢，首次证实其对表达5-HT_2A的外周感觉轴突有直接保护，经外周保触觉与IENF、中枢正常化皮层振荡双位点机制预防CIPN；有别于仅缓解症状的duloxetine，其不改变肿瘤生长与炎症因子。结论部分原文意译：裸盖菇素通过激活外周感觉神经元5-HT_2A受体，保全轴突线粒体运输及神经末梢存活所需局部能量供应，这一既往未被认识的外周保护机制与中枢皮层功能保全协同。鉴于目前无有效预防药且裸盖菇素安全性明确，该发现将裸盖菇素及相关非致幻5-HT_2A激动剂定位为首个预防性策略，值得临床评价以预防这一最常被低估的癌症治疗毒性。