《Future Rare Diseases》：Compatibility of trofinetide with ketogenic diets in patients with rett syndrome: case reports
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Rett综合征（RTT）是一种以发育停滞与倒退为特征的罕见神经发育疾病。60–80%的RTT患者合并癫痫。癫痫发作主要通过药物管理；对于药物抵抗性癫痫患者，生酮饮食可进一步优化 seizure 控制。实施生酮饮食时需考量所有碳水化合物来源。曲芬尼肽（trofi
Rett综合征（RTT）是一种以发育停滞与倒退为特征的罕见神经发育疾病。60–80%的RTT患者合并癫痫。癫痫发作主要通过药物管理；对于药物抵抗性癫痫患者，生酮饮食可进一步优化 seizure 控制。实施生酮饮食时需考量所有碳水化合物来源。曲芬尼肽（trofinetide）为RTT获批疗法，有曲芬尼肽口服溶液（TOS；商品名DAYBUE?）与曲芬尼肽口服粉末溶液（TPOS；商品名DAYBUE? Stix）两种剂型。TOS每mL含0.03 g碳水化合物，TPOS每g粉末含0.04 g碳水化合物。按推荐剂量，TOS每日贡献1.5–3.6 g碳水化合物，TPOS每日贡献0.40–0.96 g碳水化合物。生酮饮食下联用曲芬尼肽的可行性未知。研究人员报告了3例RTT女性在TPOS上市前联用TOS并启动及维持生酮饮食的病例，提示TOS与RTT生酮饮食兼容；TPOS因单位剂量碳水更低亦应兼容，但仍需研究确认。
研究背景与立项依据
Rett综合征（RTT）是一种主要由X染色体连锁MECP2基因功能缺失突变导致的罕见神经发育疾病，以发育倒退、手部刻板动作、运动及沟通障碍为核心表现，60–80%患者共病癫痫。癫痫多在发育倒退期初发，抗癫痫药物（ASMs）为一线治疗，但药物抵抗性癫痫常需辅以生酮饮食（ketogenic diet，KD）——一种低碳水、高脂肪、适中蛋白、通过酮体供能降低发作频率的非药物疗法。KD实施要求严格计入所有外源碳水化合物，包括药品辅料。曲芬尼肽（trofinetide）是首个获美、加、以批准的RTT对症药，剂型含曲芬尼肽口服溶液（TOS；DAYBUE?）与曲芬尼肽粉末口服溶液（TPOS；DAYBUE? Stix）。TOS每mL含0.03 g碳水，按5000–12000 mg（25–60 mL）每日两次（BID）给药，日贡献1.5–3.6 g碳水；TPOS每g粉含0.04 g碳水，日贡献0.40–0.96 g，较TOS降73.3%。两剂型是否干扰KD酮症状态此前未经验证，故研究人员以病例报告形式评估联用可行性，论文发表于《Future Rare Diseases》。
主要技术方法与队列来源
研究人员采用CARE病例报告指南，纳入美国3例女性RTT伴药物抵抗性局灶性癫痫患者，均在TOS商用阶段（TPOS未上市）入组，由法定监护人获口头知情同意后回顾性整理治疗时间轴、体重带剂量、日碳水摄入、血β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）水平及发作频率；KD方案由改良阿特金斯（modified Atkins）或经典KD（classic ketogenic diet）按酮体监测动态调整，TOS剂量依体重带滴定，伴用ASMs均选片剂以减少隐形碳水，不以体外实验或队列统计推因。
研究结果
2.1 患者1
1岁10月确诊RTT（MECP2 473C>T），2岁11月共病难治局灶癫痫（全面强直-阵挛+局灶非运动伴意识障碍），用苯巴比妥+氯巴占。3岁起TOS 2000 mg BID一周内滴定至6000 mg BID（30 mL），2岁2月后启KD（改良阿特金斯15–20 g碳水/日+每餐2勺脂+午间5 mL中链甘油三酯油），TOS日供碳水1.8 g，血β-羟丁酸维持2.0–3.7 mmol/L，无额外干预，随访末TOS用约2年9月、KD联用7月，发作降至每3–4月丛集一次。
2.2 患者2
1岁3月确诊RTT（MECP2外显子4缺失），2岁6月共病难治局灶癫痫（继发全面化+局灶非运动），用奥卡西平+布瓦西坦。2岁9月起TOS 2000 mg BID一周至6000 mg BID（75%体重带量），1年11月后启改良阿特金斯（同患者1参数）TOS日供1.8 g碳水，血酮降至0.8 mmol/L后改经典KD（2:1）并升TOS至8000 mg BID（100%量，2.4 g碳水/日），4月后再调经典KD+2.5 mL MCT油，血β-羟丁酸回至2.9 mmol/L，随访末TOS用2年8月、KD联用9月，发作降至每3–4月一次。
2.3 患者3
1岁6月确诊RTT（MECP2 c.763C>T/p.R255X），9岁起TOS 6000 mg BID（2/3靶量），10岁6月共病难治局灶癫痫（过度运动性+短暂强直），用左乙拉西坦+吡仑帕奈+拉莫三嗪。TOS启后7月启经典KD（3:1，2000 kcal/日，20–25 g碳水含固体+KD配方）TOS供1.8 g碳水，11月后因增重升6600 mg BID（78%量，1.98 g碳水/日，腹泻限量），血β-羟丁酸3.7–5.3 mmol/L，随访末TOS用1年11月、KD联用1年3月，发作频率未恶化。
三项病例一致显示：TOS日供1.5–3.6 g碳水未阻KD达标酮症（β-羟丁酸 Optimal），联用耐受良好，2/3例发作减少。
讨论部分总结
研究人员指出，轶事病例中TOS日供碳水低于KD日配额（15–20 g或20–25 g），全部达酮症，ASMs选片剂控隐形碳水，2/3例发作下降与既往癫痫科观察一致；TPOS单位碳水再降73.3%且不含麦芽糖醇、偶氮红40、对羟基苯甲酸酯，蔗糖素减少、天然草莓味，理论更兼容，但稀释用水基饮料可能追加碳水。曲芬尼肽为胰岛素样生长因子1（IGF-1）N端三肽GPE类似物，联KD有低血糖假说风险，但LAVENDERⅢ期未收糖尿病者、未报低血糖、共病KD人数未统计。病例局限在TOS先于KD启动、非随机、样本小。
结论译文
在上述轶事病例中，RTT患者使用TOS治疗同时成功启动并维持生酮饮食，以进一步优化既有药物抵抗性癫痫的发作控制。全部患者达成酮症（最优β-羟丁酸水平），TOS与KD联用耐受良好且无不良事件。三分之二患者于KD启动后发作频率改善。这些病例提示TOS与KD兼容，且TPOS因碳水低73.3%很可能亦兼容。仍需进一步研究确认两剂型与KD兼容性及曲芬尼肽对发作频率的直接影响。
