综述：左乙拉西坦在卒中中的应用：神经保护机制及治疗潜力的叙述性综述

《Behavioural Brain Research》：Levetiracetam in Stroke: A Narrative Review of Neuroprotective Mechanisms and Therapeutic Potential

　　

摘要

背景 卒中仍然是全球致死的和长期致残的主要原因之一，其中卒中后癫痫发作和继发性神经元损伤是导致预后不良的重要因素。丙戊酸（LEV），作为临床实践中广泛使用的抗癫痫药物，在实验模型中已显示出超越癫痫控制的神经生物学效应，引发了人们对其在卒中相关神经保护和神经功能恢复中潜在作用的研究兴趣。

目的 综合实验和临床证据，探讨LEV在卒中中的作用，重点聚焦于（i）临床前神经保护机制与结局，以及（ii）卒中人群的临床结局，特别是卒中后癫痫的管理与安全性。

方法 我们开展了一项叙述性综述，基于对主要生物医学数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science核心合集、Embase及Google Scholar）的全面文献检索，时间范围为2001年至2025年。纳入标准涵盖使用LEV的预临床研究模型以及涉及卒中患者使用LEV的临床研究。研究筛选和数据提取采用预先设定的标准进行，并使用标准化工具进一步评估偏倚风险。由于卒中模型、患者人群、干预措施及结局指标存在异质性，研究结果以叙述性方式综合，并以结构化表格总结。

结果 临床前文献表明，LEV可能在多种缺血性和出血性卒中模型中减少梗死体积并改善神经功能结局。据报道，其机制包括调节神经炎症信号、减轻凋亡、降低氧化应激以及维持血脑屏障完整性，但方法学局限性和不完整报告导致各研究之间存在不确定性。在临床研究中，最一致的证据支持LEV用于卒中后癫痫的治疗和预防，与较老的抗癫痫药物相比，其耐受性总体良好。然而，直接支持LEV作为神经保护疗法以改善卒中损伤结局或长期功能恢复的临床证据仍然有限且间接。

结论 实验数据支持LEV在卒中模型中具有生物学合理的神经保护效应，而临床证据主要支持其在卒中后癫痫管理和耐受性方面的作用。LEV在人类中修改卒中相关神经损伤的潜力仍不确定，需要设计良好的临床试验，以卒中特异性神经保护为终点进行验证。

引言

卒中仍然是全球致死的和长期致残的主要原因之一，全球卒中终生风险（从25岁起算）从1990年的22.8%上升到2016年的24.9%（相对增加8.9%，95% UI 6.2–11.5）[1], [2]。2021年，卒中导致730万例死亡（95% UI 660-780万），造成1.605亿个伤残调整生命年（DALYs），占所有DALYs的5.6%（5.0-6.1%）[5], [6]。从1990年到2019年，卒中的绝对负担急剧增加：新发病例增加约70%，患病率增加约85%，死亡人数增加约43%，DALYs增加约32%（相对于基线计数）[3], [4], [7]，其中卒中的全球经济成本每年超过数千亿美元（例如，估计2017年约为全球国内生产总值的1.12%）[3], [8]。

卒中仍然是全球致死的和长期致残的主要原因之一。全球卒中终生风险（从25岁起算）从1990年的22.8%上升到2016年的24.9%（相对增加8.9%，95% UI 6.2–11.5）。

神经疾病谱的扩展、全球疾病负担的增加、再灌注治疗的治疗窗狭窄以及复杂的继发性损伤级联反应，都凸显了卒中治疗中辅助神经保护策略的迫切需要。随着神经系统疾病已成为DALYs的首要原因，而在这类疾病中，卒中是人群层面致残和死亡的最大单一贡献者，迫切需要关注更好的治疗选择。

尽管溶栓和取栓等再灌注治疗领域取得了显著进展，但目前尚无药物被证实能在人类中一致且明确地保护缺血半暗带或预防延迟性神经元死亡，这凸显了有效神经保护策略的迫切未满足需求[9], [10], [11], [12]。

脑缺血（局灶性）引发一系列复杂的事件级联反应，始于ATP耗竭和离子稳态失衡以及过量谷氨酸释放，进而驱动钙超载和蛋白酶与脂肪酶的激活，最终导致氧化应激和自由基形成，引发微胶质细胞激活、促炎细胞因子上调、血脑屏障破坏、脑水肿、组织进行性损伤以及caspase依赖性和非依赖性凋亡通路等继发性过程，若未得到良好管理，将进一步扩大不可逆损伤区域，从核心梗死扩展至半暗带。此外，缺血组织中的细胞死亡包括坏死和调控性通路，如凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，具体类型取决于缺血的严重程度和持续时间。兴奋性毒性、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和细胞死亡之间的相互作用为治疗干预提供了多个靶点，也支持了对具有潜在脑保护作用的药物的研究[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]。

审视当前相关文献，数千种神经保护候选药物在动物模型中显示出令人鼓舞的结果，然而最终仅有少数可能进入临床应用，且几乎所有这些药物都未能转化为临床获益，原因通常在于治疗窗狭窄、靶点结合不足或试验设计局限，因此，针对神经疾病梗死体积减小的有效药物治疗仍然有限[21], [22], [23]。此外，缺血级联反应的复杂性使细胞保护疗法的发展面临挑战，因为涉及多条有害通路，如氧化应激、神经炎症、凋亡和血脑屏障破坏。以往的细胞保护策略大多仅针对单一病理机制，导致成功率有限[24]。在此背景下，LEV因其涉及多个与继发性缺血损伤相关的机制而受到特别关注，包括神经炎症、凋亡、氧化应激和神经血管完整性。

某些抗癫痫药物（AEDs）的神经保护特性带来了希望，其潜力源于离子通道调节、兴奋性毒性神经传递的抑制以及抗炎作用，其中LEV因其独特的突触机制和良好的安全性而受到特别关注[25]。

LEV是一种相对较新的药物，于1999年获批作为癫痫辅助治疗，选择性结合突触囊泡蛋白2A（SV2A）配体，具有极佳的安全性，在临床前和临床环境中均显示出非常有前景的疗效，并越来越多地用于卒中后癫痫预防[18], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]。除了抑制癫痫发作并潜在地调节囊泡神经递质释放而不显著影响钠、钙或GABA能通道——从而最大限度地减少脱靶毒性——LEV还能抑制微胶质细胞激活，降低缺血组织中IL-1β和TNF-α的水平，抑制caspase激活，并上调保护性热休克蛋白（HSP70），综合减轻炎症和凋亡[25], [27], [34], [35]。

在深入探讨LEV神经保护特性的实验研究之前，值得指出的是，大多数研究LEV在卒中中作用的临床前/实验证据采用以下一种或多种诱导方法（如图1所示）：

• 短暂性大脑中动脉闭塞（MCAO）（大鼠和小鼠）：LEV（150 mg/kg 腹腔注射）在再灌注开始时或闭塞前给予，可使梗死体积减少27–56%，TUNEL阳性凋亡降低约37%，维持血脑屏障完整性，并改善感觉运动和认知结局[27], [34], [36], [37]。

• 永久性MCAO（大鼠）：闭塞前立即给予单次100 mg/kg剂量，可抑制非惊厥性癫痫发作，减少病变体积约46%，并在急性期维持较低的脑电图功率[35]。

• 脑出血模型（小鼠）：口服LEV（50–150 mg/kg）减轻脑水肿，改善神经功能评分，并下调ERK1/2磷酸化和caspase-7激活，且独立于血肿大小[38]。

LEV在突触调节、抗炎、抗凋亡以及潜在促进血管生成等方面的多面机制，加上在多种临床前模型中的稳健疗效和令人鼓舞的临床癫痫预防数据，为其在卒中中的潜在脑保护效应研究提供了合理依据。在本综述中，我们收集并综合了当前的流行病学数据，阐述了卒中病理生理学，考察了LEV的机制基础，并评估了临床证据，以明确其作为缺血性和出血性卒中辅助治疗的潜在作用。

文献检索

本综述为一项叙述性综述，基于对电子数据库的全面文献检索，检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science核心合集、Embase和Google Scholar数据库，此外还筛查了纳入研究的参考文献列表和相关综述以获取额外引文。文献检索使用了以下关键词的组合："levetiracetam"、"stroke"、"ischemic stroke"、"intracerebral hemorrhage"、"hemorrhagic"。

证据识别与研究映射

文献检索识别了评估LEV在卒中和卒中后状态中作用的临床前和临床研究。（表1）在临床前研究中，诱导模型包括缺血性和出血性卒中模型，以及其他相关神经模型，包括创伤性脑损伤，当这些模型能为LEV的潜在神经保护效应提供有价值的、可关联的见解时。临床研究主要分析LEV在卒中后癫痫和卒中后……

卒中后癫痫

García-Escrivá & López-Hernández（2007）的一项前瞻性研究[48]对25名老年患者（平均年龄：75.2 ± 7.6岁）进行了LEV单药治疗，这些患者患有迟发性卒中后癫痫（卒中后>2周），平均卒中后癫痫发作次数为3.2 ± 5.6次，卒中史为38.3 ± 81.8个月。LEV作为单药治疗启动，1个月和6个月的随访显示，在76%继续使用LEV的患者中，89.5%无癫痫发作，仅28%报告了轻度不良……

方法学质量与潜在偏倚来源

为了检测潜在偏倚和方法学严谨性，所有纳入研究均使用标准化评估工具进行了评估，其中对临床前研究采用了SYRCLE（系统评价中心实验室动物实验）偏倚风险评估工具[60]，用于评估随机化、盲法、分配隐藏和选择性报告等领域；对临床试验则采用了Cochrane偏倚风险评估工具（ROB2）[61]，该工具评估随机化过程……

LEV在卒中中脑保护效应的分子与细胞机制

如图3所示，多条互补通路使LEV具有脑保护效应，它针对卒中病理生理学中的关键通路，包括调节突触兴奋性、抑制继发性损伤级联反应以及促进神经修复过程[25], [26], [34], [63]。

LEV的纳米递送：希望与挑战

LEV用于卒中治疗（超越卒中后癫痫控制）的机制合理性，在大鼠缺血模型中已通过减少神经炎症、抑制微胶质细胞激活以及增加HSP70、VEGF和HIF-1α表达并伴随神经行为学获益得到证实，这促使了在缺血-再灌注窗口期及亚急性期进行早期脑靶向给药[27], [69]；然而，全身性LEV具有亲水性，在血脑屏障……

尚未展示的内容与如何填补空白？

目前尚无头对头卒中模型数据比较游离LEV、鼻内给药和靶向纳米LEV在再灌注前后的效果，通过一个健壮的tMCAO方案，在-30、0、+30、+120分钟与再通时给药，评估梗死体积、血脑屏障通透性、水肿、神经功能评分（至14天）以及连续脑电图监测早期癫痫发作，因为卒中纳米药物综述为再灌注的时机和颗粒参数提供了指导[72], [73]。此外，由于临床预防仍是一个……

SV2A通过上调HIF-1α/VEGF发挥作用及与传统AEDs的区分

新兴的临床前证据表明，LEV通过与突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）结合，可能在卒中后环境中发挥神经保护效应[27], [64], [67], [106], [107], [108], [109], [110]。与传统AEDs（如苯妥英或卡马西平）不同，后者的主要机制为电压门控钠通道或GABA能通路的靶向作用，LEV与SV2A相互作用并调节突触囊泡外排[49], [67], [107], [108], [109], [110], [111], [112], [113]。

安全性与耐受性：临床优势

LEV的安全性使其成为传统抗癫痫药物（如苯妥英）的优越替代选择，它不具有酶诱导作用，在多药合用的老年卒中患者中药物相互作用极少，其快速的生物利用度和静脉/口服双剂型有助于从急性期到慢性期的无缝过渡[25], [55]。遗憾的是，关于剂量和时机的争议尚未解决——临床前研究使用的高剂量远超人类……

当前卒中指南与未满足需求

目前，如ESO（或AHA/ASA）等指南优先考虑溶栓或取栓等再灌注治疗以及二级预防，但对辅助神经保护缺乏共识，这一空白可由LEV的多模式机制来弥补[124], [125], [126]。尽管更新的指南强调双抗血小板治疗和影像学指导下的治疗[127], [128]，但并未推荐特定的神经保护药物。

此外，LEV具有良好的安全性特征，临床建议极少，且针对急性卒中中LEV使用的临床建议和拟议临床算法

符合"时间即半暗带"范式[135]，并根据前述研究中关于剂量、时机、联合治疗、生物标志物监测及预防性用药的结果，拟议的算法旨在治疗窗口期内靶向LEV的神经保护和促血管新生作用，同时最大限度降低多重用药风险。基于临床前疗效和临床安全性数据，我们提出以下将LEV整合到急性卒中护理中的算法：

1. 患者选择：

当前证据的局限性

所收集研究中的偏倚可能会降低研究的效力和结论的普适性，因为大多数研究针对动物，缺乏稳健的方法学途径，采用开放式设计，并使用年轻雄性啮齿类动物，忽视了年龄和性别特异性反应，而这对于人类卒中至关重要；异质性的人口学特征、卒中类型、临床终点以及癫痫发作定义和认知评估（如MoCA与MMSE）的差异，使得跨试验比较复杂化，并模糊了最佳方案。

未来方向

未来研究必须采用稳健的方法学途径，并考虑LEV更广泛、长期的影响，在II/III期临床试验中，采用随机、安慰剂对照设计，在再灌注治疗（溶栓/取栓）期间启动LEV，并配合适当的影像和生物标志物终点（梗死灶生长、半暗带挽救），以直接评估神经保护效果。此外，LEV与溶栓剂、机械取栓联合给药的协同技术。

结论

LEV的多靶点机制——涵盖突触稳定、抗炎和促血管新生——突显了其作为卒中神经保护辅助药物的潜力。虽然临床预防ICH（脑出血）相关癫痫发作的结果令人鼓舞，临床前数据也颇具说服力，但仍需开展确定性试验，以验证LEV作为缺血性卒中真正的神经保护剂的作用。LEV的临床应用依赖于优化剂量和生物标志物验证，需要开展针对真实世界异质性的实用性临床试验。

利益冲突：作者声明不存在任何财务或个人利益冲突。

发表同意：所有作者均同意文稿内容，并同意提交本手稿。

资金：无。

作者贡献声明：Seyed Hesam Hojjat：文稿撰写—审阅与编辑，文稿撰写—原稿撰写，数据整理。Fathi Karkan Sonia：文稿撰写—审阅与编辑，文稿撰写—原稿撰写，可视化，监督，调查研究，概念构思。Fatemeh Rasouli：文稿撰写—审阅与编辑，文稿撰写—原稿撰写，数据整理。

生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明：使用AI工具进行语法检查和文本润色，但内容主要由作者撰写。

Seyed Hesam Hojjat | Fatemeh Rasouli | Sonia Fathi-karkan

伊朗德黑兰，德黑兰医科大学（TUMS）神经科学研究所，多发性硬化症研究中心