综述：体育锻炼作为阿尔茨海默病动物模型中的治疗策略：分子、行为和组织病理学证据

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Physical exercise as a therapeutic strategy in animal models of Alzheimer's disease: Molecular, behavioral, and histopathological evidence

　　

背景：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是全球最常见的神经退行性疾病，造成了沉重的经济负担。随着人口老龄化和病例增加，人们对早期识别、预防和治疗的关注日益增强。在确定病理涉及神经原纤维缠结、神经炎症和神经元丢失之后，研究人员已在实验动物中测试了减缓疾病进展的干预措施。一种常见的干预措施是体育锻炼，这是一种经济的方法。AD实验室动物模型旨在证明不同类型和强度的运动如何影响疾病病理。本综述旨在分类并阐明其机制及结果。 材料与方法：纳入2020年以来在实验室动物模型中研究运动（联合或不联合药物干预）对阿尔茨海默型痴呆进展影响的原始文献。对运动在分子、行为和组织形态学水平发挥作用的途径进行了分类。 结果：最常用的建模方法是将Aβ注射到Wistar大鼠海马中，其次是链脲佐菌素（Streptozocin）及其他化学物质，以及转基因模型。运动主要采用跑台或游泳方式。干预措施分为短期、中期和长期方案，持续3至24周不等，多数为4周、每次30–60分钟、每周5天。分子检测主要测量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），最常见的行为学测试是Morris水迷宫（Morris Water Maze，MWM），用于评估学习与记忆能力。组织病理学评估聚焦于β-淀粉样蛋白（β-Amyloid）斑块形成、暗细胞和胶质细胞活化。多数研究在AD建模方法上意见一致，但运动方案在强度、持续时间和类型上存在差异。联合使用分子、行为学和组织学检测评估干预效果的方式是一致的。 结论：在AD动物模型中，体育锻炼与降低氧化应激和神经炎症、增强认知功能以及减少病理改变相关。然而，疾病模型和运动方案的变异性使得确定最佳运动方案较为困难。

1. 引言

阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，约占病例的60-80%。作为一种进行性神经退行性疾病，AD在全球痴呆病例中占比巨大，且预计未来数十年内病例数将持续攀升。患者临床诊断后生存期约8-10年，期间逐渐丧失日常生活能力，完全依赖他人照护，给患者及其家庭带来严重的经济和情感负担。AD的病理特征包括tau蛋白神经原纤维缠结形成、淀粉样蛋白沉积、神经炎症以及由细胞凋亡和铁死亡导致的神经元丢失。尽管如此，旨在减少β-淀粉样蛋白斑块形成和tau蛋白的干预措施在临床试验终期均告失败，目前尚无能够改变疾病根本病因的治疗方法通过试验终期阶段。

鉴于AD治疗药物开发和获取的困难，需要寻求替代性且经济有效的干预方法，以延缓疾病进展并提高生活质量。体育锻炼是广泛研究的替代性非药物疗法之一。证据表明，运动能有效改善记忆和认知，预防并阻止大脑白质和灰质退化，尤其是在受AD影响最严重的区域如海马。其他机制包括提高脑血流量、调节神经炎症反应和增强葡萄糖代谢。尽管越来越多的证据表明运动可能影响AD动物模型，但不同模型、疾病诱导方法、运动类型和强度、干预持续时间及测量结果之间存在显著差异，这使得直接比较研究或确定何种运动特征能带来分子、行为和病理改善变得困难。此外，短期方案中观察到的早期分子和生化变化是否能转化为长期行为和病理获益仍不明确。

2. 材料与方法

研究人员于2026年3月检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar数据库，使用关键词包括"Alzheimer's"、"AD"、"Dementia"、"rat model"、"animal model"、"exercise"、"physical training"、"resistance training"和"aerobic training"。检索聚焦于2020年至2025年间发表的原创研究论文。符合条件的文献需以英文发表，使用AD实验室动物模型，研究体育锻炼作为治疗策略，明确运动持续时间和强度，并报告由分子或行为学数据支持的组织病理学结果。提取关键信息包括动物模型、疾病诱导方法、运动类型、强度、持续时间、每周频率和评估指标，并进行叙述性比较和总结。

3. 结果与讨论

3.1. 运动方案和阿尔茨海默病模型的总体模式

大多数纳入研究采用海马内或脑室内注射Aβ诱导啮齿动物产生可重复的AD样表型，少数研究使用转基因模型如APP/PS1、3xTg和TgF344-AD，或代谢/毒性模型如脑室内注射链脲佐菌素（STZ）和氯化铝模拟散发性AD。Aβ诱导法起效快且病理相对均一，适合探究运动干预的短期至中期效应；转基因模型则更好地模拟淀粉样蛋白和tau病理缓慢进展的过程，主要用于长期研究。然而，这些模型均不能完全重现人类AD的复杂性。各研究中运动方案持续3至24周，每周训练3-7天，可分为短期、中期和长期方案。最常用的配置为中等时长方案：每次30–60分钟，每周5天，强度约为最大摄氧量（VO₂max）的50–90%，相当于中高强度有氧或耐力训练。超过半数实验中采用初始VO₂max或最大跑步测试来设定相对强度并实现渐进性超负荷，少数研究使用固定速度和时长。

3.2. 持续时间和强度：从分子变化到行为学挽救

纳入研究中呈现出一致的时间依赖性运动效应梯度。短期方案（约3-4周）主要产生分子水平改善，如降低氧化应激标志物、改善线粒体功能或增强神经营养信号，但行为学或组织病理学变化较弱且报告不一致。相比之下，中至长期训练（≥8周）更常将这些分子获益转化为空间学习和记忆的可测量改善、淀粉样蛋白和tau病理减少以及组织学上神经元丢失的减轻。这支持"时间上的剂量-反应"概念，即早期分子适应先于并可能促成后续结构和行为保护的出现。高强度间歇训练（HIIT）方案即使每日训练时间较短（约8-30分钟），也能提高有氧能力、改善氧化还原平衡并激活BDNF/TrkB信号通路，以及通过胰岛素样生长因子-I（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等神经化学因子发挥作用，部分研究报告这些变化伴随神经突斑块减少和Morris水迷宫表现改善。持续中等强度跑台跑步和耐力游泳训练4-12周同样改善氧化和神经营养特征，并一致性地与更短的逃逸潜伏期、探针试验中目标象限停留时间增加以及开放场和高架十字迷宫等任务中情绪和探索行为的部分正常化相关。

3.3. 运动诱导通路与AD病理的汇聚

AD样病理包括细胞外Aβ沉积、过度磷酸化tau、氧化损伤、神经炎症以及凋亡或铁死亡性神经元丢失，组织学上表现为"暗神经元"增加、CA1和CA3区神经元密度降低以及淀粉样蛋白和GFAP、Iba-1等胶质标志物强染色。行为上对应Morris水迷宫和Barnes迷宫获取与保留受损、探针试验目标象限时间减少、开放场探索活动降低以及被动回避等记忆任务缺陷。驱动AD病理的通路——氧化应激、炎症级联反应以及突触和神经营养功能障碍——正是运动发挥神经保护和疾病修饰作用的主要靶点。关于氧化应激，多项研究报告运动降低海马活性氧（ROS）和脂质过氧化，同时增强超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶等抗氧化防御，形成更有利的氧化还原平衡。这些生化适应与暗神经元比例降低、线粒体完整性保持以及苏木精-伊红（H&E）染色结构损伤减少相平行。行为层面，氧化还原状态改善与空间学习和记忆提升、高架十字迷宫焦虑样行为减少以及开放场探索模式恢复同时发生。炎症相关结果类似：运动减弱白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，调节NF-κB和p38 MAPK下游通路，常伴随GFAP和Iba-1免疫反应性降低。部分研究提示小胶质细胞活化从有害的M1表型向修复性M2表型转变，伴随TGF-β等抗炎介质增加。这种免疫调节与淀粉样蛋白负荷减少、突触组织改善以及空间学习和记忆持续获益相关。同时，海马BDNF上调和TrkB激活，常伴随下游CREB和PI3K/Akt或MAPK信号参与，与海马亚区神经发生增强、突触可塑性和神经元密度维持一致。

3.4. 胶质细胞和代谢对运动反应的贡献

胶质细胞是运动获益的关键介质。通过抑制过度星形胶质细胞肥大并调节GFAP和水通道蛋白-4（AQP4）表达，运动可能改善间质液动力学和类淋巴清除功能，促进Aβ清除并稳定突触微环境。小胶质细胞对训练的反应表现为一氧化氮产生减少和向M2样表型转变，支持运动将胶质细胞功能从慢性激活的神经毒性状态"重新校准"为更稳态的促修复模式。代谢和内分泌机制也显著促进观察到的神经保护。部分研究将运动与靶向胰岛素和IGF-1信号的干预或银杏叶、丁香等营养补充剂联合，显示对海马和下丘脑葡萄糖利用、胰岛素敏感性以及IGF-1和GLUT4通路激活具有叠加或协同效应。这些联合方法通常产生比单一干预更大的空间和回避记忆改善、生长迟缓减轻以及AD样病理更显著的衰减，表明运动是AD脑中代谢和营养信号的强效放大器。

3.5. 总体综合

总体证据表明，AD动物模型中体育锻炼在分子、行为和病理水平均带来获益。分子层面包括氧化应激和脂质过氧化降低、神经炎症标志物和tau磷酸化减少、神经营养信号和线粒体健康改善。行为上运动主要增强学习和记忆。部分研究还报告组织损伤和疾病相关病理特征减少。然而，动物模型、运动类型、强度、持续时间和结局指标的差异对直接比较结果和确定最佳方案构成挑战。

3.6. 局限性与未来方案设计启示

尽管总体结果积极，各研究在动物种类和品系、年龄和性别、AD模型类型以及运动强度和进展的确切处方上存在相当大的异质性，这使直接比较和荟萃分析综合复杂化。许多实验聚焦于有限的生物标志物，最常见的是BDNF和一般氧化应激指标，而忽视了同一动物体内氧化、炎症、神经营养和代谢通路的综合评估。运动开始时间与AD病理发展的关系是关键限制因素。病理出现前运动可能提供更多预防性和神经保护性获益，而之后运动可能提供治疗性或疾病修饰效应。未来研究应精确记录运动开始时间并直接比较预防性与治疗性效果。未来工作应采用更标准化和透明报告的运动方案，例如将强度定义为VO₂max或最大跑步速度的百分比，采用每次30–60分钟、每周约5天的训练，并将干预延长至至少8周以在统一设计中捕获分子、组织病理学和行为学终点。转基因模型的长期使用相对有限，雌性和老年动物的代表性不足，需系统研究性别、年龄和疾病阶段的影响，这对于将临床前运动范式转化为临床中精准、个体化的患者推荐至关重要。

4. 结论

动物研究表明体育锻炼在多种AD模型中提供多重神经保护效应。运动与氧化应激和神经炎症降低、线粒体功能增强以及神经营养和代谢通路调节相关。这些变化与更好的学习、记忆和更少的病理特征相关。结果因运动方案特征而异：较短方案倾向于产生更多分子和生化变化，而较长方案（至少8周）显示更大的行为和病理改善。然而，动物模型、年龄、性别、疾病诱导方法、运动类型和强度以及干预持续时间的异质性使确定最佳方案和广泛推广应用变得复杂。现有证据支持运动作为临床前试验中调节AD相关过程的有前景的多靶点方法。未来研究应追求标准化设计以及分子、行为和病理综合评估，以确定最有效的运动策略。