胃食管反流病（GERD）是一种常见的消化系统疾病，以胃内容物反流至食管为特征，导致黏膜损伤及烧心、反酸、吞咽困难等临床症状 [1], [2]。尽管已有药物和手术治疗手段，但GERD的全球发病率仍在持续上升，症状复发和治疗抵抗仍是重要的临床挑战 [3], [4], [5]。其发病机制是多因素的，包括食管下括约肌功能障碍、食管廓清受损和胃排空延迟。
越来越多的证据表明，反流诱导的细胞应激反应，尤其是内质网应激（ERS）和氧化应激，在GERD相关的上皮损伤中起关键作用 [6], [7], [8]。反流成分，包括胃酸和胆汁酸，可在食管上皮细胞中诱导过量的活性氧（ROS）产生并破坏氧化还原稳态 [9]，从而触发蛋白质错误折叠并激活与ERS相关的未折叠蛋白反应（UPR）通路，包括PERK、IRE1α和ATF6信号 [10]。持续性ERS不仅促进CHOP依赖的凋亡和炎症反应，还在氧化应激条件下调控新型的程序性细胞死亡形式，如铁死亡，从而进一步加剧组织损伤 [8], [11], [12]。相反，调节或抑制ERS已被证明可以减轻氧化应激诱导的组织损伤，提示靶向内质网稳态可能是预防应激相关损伤的潜在策略 [11]。在机制上，ERS与线粒体功能障碍密切相关，因为长期的内质网紊乱可损害线粒体稳态，增强ROS积累，并通过正反馈环路放大氧化损伤 [13]。此外，受体介导的信号通路，包括G蛋白偶联受体（GPCR）依赖性应激反应，已被发现参与调节胃肠道疾病中的炎症激活和上皮屏障功能障碍 [14]。总之，这些发现表明，ERS、氧化应激、线粒体功能障碍和应激响应信号通路之间的相互作用在GERD进展中构成了重要的调控网络。然而，GERD中控制ERS与氧化应激相互作用的上游分子调控因子仍 largely 未知。
线粒体磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（PCK2）是一种关键的糖异生酶，其在各种疾病中的非代谢功能正日益受到关注 [15]。既往研究表明，PCK2与胃肠道疾病相关，尤其是胃肠道癌症，包括食管鳞状细胞癌、结直肠癌和胃癌 [16], [17], [18]。既往研究表明，PCK2在各种疾病背景下调控代谢重编程和应激反应。在三阴性乳腺癌 [19] 和前列腺癌 [20] 中，PCK2通过调节代谢通路促进肿瘤进展。重要的是，PCK2已被发现参与细胞应激调控。在非小细胞肺癌中，PCK2上调通过减轻ERS促进细胞适应代谢应激并促进细胞存活 [21]。此外，PCK2表达在线粒体应激期间被诱导，且PCK2活性的改变与线粒体功能障碍和ROS积累相关，提示PCK2在调控细胞氧化还原稳态中发挥作用 [22], [23]。这些发现表明PCK2在ERS和OS中具有重要作用。然而，目前尚无文献报道PCK2是否参与GERD的发展，其分子机制需进一步研究。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是细胞应激反应和炎症激活的关键介质。在GERD的病理过程中，胆汁酸等反流成分可在食管上皮细胞中激活MAPK/NF-κB信号，促进促炎细胞因子产生，破坏上皮屏障完整性，并加重黏膜损伤 [24]。越来越多的证据表明，在炎症和应激相关疾病中，MAPK信号与ERS密切相关。ERS可激活p38 MAPK信号并随后促进炎症反应，提示MAPK是ERS相关组织损伤的重要下游效应器 [25], [26]。同样，药理学抑制MAPK/NF-κB信号已被证明可以减轻反流性食管炎相关的炎症和氧化损伤 [27], [28]。值得注意的是，PCK2已被发现参与调控MAPK相关应激反应，可能作为代谢应激、p38 MAPK激活、ERS和氧化损伤在GERD进展过程中之间的潜在联系 [29]。
然而，PCK2是否参与反流诱导的食管上皮损伤及其如何调控GERD进展仍 largely 未知。鉴于PCK2在代谢应激适应、ERS调控和氧化稳态中的新兴作用，我们假设PCK2可能通过激活p38 MAPK信号通路促进GERD进展，从而增强食管上皮细胞中的ERS、氧化应激和凋亡。因此，本研究旨在探讨PCK2在GERD进展中的作用，并阐明其潜在分子机制，为反流诱导的上皮损伤调控网络提供新见解。
