饮水六价铬亚慢性暴露诱导豚鼠肝、血及脑内性别依赖性的必需金属稳态失衡

《Livers》：Subchronic Exposure to Hexavalent Chromium in Drinking-Water-Induced Sex-Dependent Essential Metal Dyshomeostasis in the Liver, Blood, and Brain of Guinea Pigs

　　

背景与目的：六价铬（Cr(VI)）是一种毒性金属，经自然与人为过程进入环境。肝脏是经饮水暴露于Cr(VI)的主要靶器官，可增加慢性肝病与肝癌风险，且Cr(VI)暴露与神经功能障碍相关。必需金属稳态失衡是肝病与神经系统疾病的特征性生物标志物，但Cr(VI)对两器官必需金属水平的调控作用尚不明确。方法：雄性及雌性Hartley豚鼠经饮水暴露于0或5 mg Cr(VI)/L（以Na2CrO4形式）90天。采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析肝、血、脑中铬蓄积及必需金属水平。结果：5 mg Cr(VI)/L组豚鼠肝与血中铬呈性别依赖性显著蓄积，脑内铬沉积具性别与区域特异性。雌性豚鼠肝与血对Cr(VI)更敏感，表现为铬显著蓄积及肝镁、锌、钾等多种必需金属失衡；雄性豚鼠脑内必需金属失衡更显著，11个脑区中近半区域钼与钴水平显著改变。结论：本研究初步建立Cr(VI)致肝毒性、神经毒性及器官互作研究的新模型。Cr(VI)诱导肝、血性别依赖性必需金属稳态失衡，及脑内性别与区域特异性失衡，提示必需金属稳态失衡可能在Cr(VI)致肝病与神经退行性疾病中起重要作用，应指导后续机制研究。

研究背景方面，六价铬（Cr(VI)）被列为美国ATSDR优先污染物，饮水污染影响超2亿人口，肝脏为其主要靶器官且与肝癌流行病学相关，同时Cr(VI)与神经功能障碍存在关联。已有研究多使用大鼠小鼠，但其可内源合成抗坏血酸（维生素C）将Cr(VI)还原为无毒Cr(III)，而豚鼠与人类相同需外源摄取维生素C，且豚鼠肝脏生理更接近人，因此存在种属转化鸿沟。此外，肝脏清除循环淀粉样β蛋白的功能受Cr(VI)诱导的氧化应激炎症抑制，可能参与肝-脑互作，但必需金属稳态失衡作为两系统疾病共同生物标志在此路径中的作用尚未阐明，故研究人员建立Hartley豚鼠饮水Cr(VI)暴露模型以探究肝、血、脑必需金属变化。

关键技术方法方面，研究人员选用20雄20雌10.5–11.5月龄退役繁殖Hartley豚鼠（Charles River），适应后按性别与体重配对，对照组饮自来水、暴露组饮5 mg Cr(VI)/L（Na₂CrO₄）自来水90天。处死后取肝尾状叶、全血、脑11分区（参照大鼠脑图谱微 dissected）。肝血送新墨西哥大学IMAC、脑送路易斯维尔大学Metallomics Core，均以硝酸-过氧化氢消解后用Agilent 7900/7800 ICP-MS定量Cr及Na/Mg/K/Ca/Mn/Fe/Co/Cu/Zn/Mo。统计采用Shapiro–Wilks正态性检验后Welch t或Mann–Whitney U，显著性阈p<0.1。

研究结果方面，3.1节体质量与器官质量显示暴露组雌雄豚鼠体质量增幅略高（雌15.0% vs 对照12.2%，雄12.7% vs 10.8%），但肝/胫骨、脑/胫骨比值无显著变化。3.2节水量监测表明雌雄Cr(VI)总摄入量等价。3.3节组织铬水平显示肝铬暴露组均31.80 ng/g（对照4.70 ng/g），雌43.20 ng/g（9.5倍）高于雄20.39 ng/g（4.2倍）；血铬暴露组13.33 ng/mL（对照3.80），雌18.30（6.3倍）高于雄8.36（1.8倍）；脑内仅背侧海马（雌5.4倍）与垂体（雌2倍）铬显著蓄积，雄无显著变化。3.4节必需金属失衡显示：肝内雌组Mg、K、Zn显著下降（Zn平均少2281 ng/g），两性Mo均降；血内仅雌组Fe/Cu/Zn升、Na降；脑内雄组Mo在8区、Co在5区显著降，雌组仅背海马K降、小脑Mg降、内嗅与前额皮质Na升。

讨论部分总结：研究人员指出雌性肝血敏感可能源于小肠pH更低致Cr(VI)吸收增加，及雌激素经垂体-卵巢轴影响胆汁排铬；雄性脑Mo/Co缺失与运动神经元病、帕金森病性别倾向吻合。肝Mg/Zn/K下降分别与慢性肝炎、肝癌低锌、肝病低钾临床表型一致；小脑Mg降为首次报道。局限包括单剂量、退役繁殖体、无法ICP-MS区分Cr(VI)/Cr(III)物种。

结论翻译：本研究首次报道5 mg Cr(VI)/L饮水亚慢性暴露致豚鼠肝血性别依赖性必需金属稳态失衡及脑内性别-区域依赖性失衡。铬在肝肾血尤其雌性显著蓄积；雌性肝Mg、Zn、K显著降低示肝更敏，雄性脑多区Mo/Co降低示脑更敏。该新型体内模型为Cr(VI)经饮水暴露的性别特异效应提供新见解，强调未来需联评肝功、神经退行与行为改变以关联金属失衡与负性健康结局。论文发表于《Livers》。