《Cancer Genetics》：Senescent Fibroblasts as Drivers of Malignant Progression in Gastric Cancer
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在胃癌中发现了衰老的癌相关纤维细胞（CAFs）。
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缺氧通过线粒体功能障碍促进CAFs的
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在胃癌中发现了衰老的癌相关纤维细胞（CAFs）。
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缺氧通过线粒体功能障碍促进CAFs的衰老。
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衰老的CAFs通过IL-6和CXCL12促进胃癌的进展。
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消除衰老的CAFs可以在体内抑制肿瘤进展。
引言
胃癌（GC）仍然是一个全球性的健康负担，全球每年约有969,000例新病例和660,000例死亡病例，使其成为第五大常见癌症和全球癌症相关死亡的主要原因1。目前，胃癌的主要治疗策略是新辅助化疗结合根治性胃切除术；然而，晚期胃癌患者的预后仍然较差2。尽管免疫疗法在胃癌治疗方面取得了显著进展，但其临床益处仍然有限，主要适用于具有PD-L1阳性或微卫星不稳定性高/错配修复缺陷的肿瘤患者群体3。阐明胃癌进展的分子机制对于开发更有效的治疗策略至关重要。
肿瘤微环境（TME）指的是围绕肿瘤细胞的复杂生态系统，包括各种细胞类型、蛋白质、细胞外基质成分和其他元素45。许多研究探讨了CAFs促进癌细胞生长、转移和化疗抵抗的机制[6], [7], [8]。然而，CAFs的起源和功能具有高度异质性。多项临床前研究表明，纤维细胞的激活最初是宿主体应对肿瘤和防御机制的一部分，可能涉及细胞外基质相关的物理屏障9, 10。研究表明，癌细胞利用纤维细胞的激活和伤口愈合机制来支持肿瘤生长11, 12。因此，理解CAFs的异质性对于开发有效的靶向疗法至关重要。
单细胞技术的发展使得在单细胞水平上解析肿瘤微环境成为可能，从而基于独特的细胞标记物识别出几种CAF亚型，如肌成纤维细胞CAF（myCAF）、炎症性CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF）13。这些CAF亚型具有不同的遗传特征和生物学功能，在胃癌进展中扮演着多样化的角色。然而，针对CAFs的临床干预措施并未显著改善胃癌的预后，主要是由于CAFs的异质性14, 15。因此，探索和针对特定的CAF亚型作为胃癌的新治疗策略具有潜力。
在这项研究中，我们整合了26个原发性胃癌样本的单细胞转录组数据，并鉴定出一个具有衰老相关特征的CAF亚群。体外实验表明，缺氧暴露会诱导CAFs的线粒体功能障碍，并伴随衰老表型的出现。衰老的CAFs随后增强了胃癌细胞的增殖和迁移能力。同样，在体内实验中，消除衰老的CAFs可以抑制肿瘤生长。
章节片段
细胞培养和处理
人体胃癌细胞系（AGS和HGC27）由中国科学院上海细胞库提供。这些细胞系在添加了10%胎牛血清（FBS, Gibco）和1%青霉素-链霉素（Sigma）的RPMI-1640培养基（Gibco）中培养。从中山大学第七附属医院病理学和临床诊断的胃癌患者中收集肿瘤样本，以分离癌相关纤维细胞（CAFs）。
鉴定胃癌中的衰老CAF亚群
为了研究原发性胃癌中CAFs的异质性，我们选择了GSE183904作为数据集，因为它包含了40个单细胞样本，并提供了相对全面的胃癌组织代表。排除正常胃组织和转移性病变后，保留了26个原发性胃癌样本进行后续分析（图1A）17。使用典型相关性分析（CCA）通过识别和整合这些GC样本
结论
总的来说，这些发现表明缺氧促进了CAFs的衰老表型，伴随着线粒体功能障碍和持续的SASP分泌。衰老的CAFs通过旁分泌信号增强胃癌细胞的增殖和迁移，IL-6和CXCL12对这些效应有所贡献。这些发现共同支持了衰老CAFs在胃癌进展中的促肿瘤作用。
讨论
CAFs是胃癌肿瘤微环境中的关键组成部分24, 25，在胃癌的进展和治疗抵抗中起着核心作用[26], [27], [28]。最近的证据进一步表明，缺氧诱导的基质重编程促进了MSC向CAF的转变，并赋予胃癌药物抵抗性[28]。然而，CAFs的作用仍然复杂且有争议，部分原因是缺乏标准化的鉴定策略及其内在的
伦理声明
本研究获得了中山大学第七附属医院的伦理委员会批准（编号：KY-2021-118-01）。所有动物实验均获得了深圳Top Biotech有限公司的机构动物 care and use committee（IACUC）的批准（编号：TOPGM-IACUC-2024-0177）。
作者声明
所有作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文报告的工作。
数据和材料的可用性
所有数据均可在正文或补充材料中找到。
资助
本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金会（2024A1515013235）和广州市科技创新计划（202201011415）的资助。
ZW.W.设计了一项研究。YS.L., L.Z., KA.M., Y.L., K.L., ZS.C., SC.Y., GF.D., S.H., ZP.C.进行了实验、数据分析并解释了所有实验结果。ZW.W., YS.L., L.Z., KA.M.撰写了手稿。所有作者对稿件进行了严格审阅。ZW.W., S.F., YL.H.监督了整个研究过程。
CRediT作者贡献声明
Yusheng Luo：撰写——原始草稿，可视化，形式分析，数据管理。 Li Zhong：撰写——原始草稿，形式分析，数据管理。 Kean Mu：撰写——原始草稿，研究，形式分析，数据管理。 You Li：研究。 Kuan Li：研究，数据管理。 Zhe-Sheng Chen：监督，方法学。 Songcheng Yin：形式分析，数据管理。 Guofei Deng：研究，数据管理。 Shuai Huang：研究，数据管理。 Zhaopeng Chen：
Yusheng Luo | Li Zhong | Kean Mu | You Li | Kuan Li | Zhe-Sheng Chen | Songcheng Yin | Guofei Deng | Shuai Huang | Zhaopeng Chen | Yulong He | Shuo Fang | Zhewei Wei
