基于拓扑保持的变压器式CBCT-CT配准技术，通过归一化梯度场引导进行鼻咽癌诊断

《iScience》：Topology-preserved transformer-based CBCT-CT registration via normalized gradient field guidance for nasopharyngeal carcinoma

　　亮点：
- 梯度和雅可比约束 improves CT-CBCT 注册精度
- 该方法提高了内部和外部队列中器官的对齐效果
- 保持拓扑结构的能力在不同扫描仪和中心之间得到提升
- 仅损失变化的策略保留了 TransMorph 的主干结构和推理速度

摘要：
在鼻咽癌的适应性放疗中，精确的可变形注册是至关重要的，这需要规划 CT（计算机断层扫描）和锥束 CT（CBCT）之间的精确对齐。然而，跨模态的强度差异、较低的软组织对比度以及 CBCT 的伪影都给对齐带来了挑战。我们提出了 NJTransMorph，这是一个基于无监督 transformer 的注册框架，它结合了标准化的梯度场损失和雅可比行列式正则化，以改善多模态结构对齐和变形的合理性。NJTransMorph 在内部队列（n = 35）、外部扫描仪队列（n = 27）和外部多中心队列（n = 61）中进行了评估。与 TransMorph 相比，NJTransMorph 将 Dice 得分从 86.44% 提高到了 87.35%，并将 Hausdorff 距离 (HD95) 从 2.01 mm 降低到了 1.87 mm。此外，它还减少了外部扫描仪队列中非正雅可比行列式的比例（从 0.27% 降至 0.23%）和多中心队列中的比例（从 0.21% 降至 0.15%）。因此，在所评估的深度学习方法中，NJTransMorph 在扫描仪和中心变化的情况下提高了注册精度和变形规律性。

图形摘要：

引言：
放疗是鼻咽癌 (NPC) 的主要治疗方式，由于头部和颈部区域的复杂解剖结构以及关键器官 (OARs) 的紧密邻近性，精确的剂量传递至关重要。在放疗过程中，可能会出现显著的解剖结构变化，包括肿瘤消退、软组织变形和患者体重减轻，从而导致计划剂量与实际剂量的差异。因此，在计划计算机断层扫描 (pCT) 和锥束计算机断层扫描 (CBCT) 之间进行准确的可变形图像注册 (DIR) 对剂量累积和适应性放疗 (ART) 是必不可少的。CBCT 常用于图像引导放疗 (IGRT) 中的患者定位和治疗监控。然而，与常规 CT 相比，CBCT 图像受到散射伪影、噪声污染和软组织对比度降低的严重影响。这些限制在 NPC 中尤为明显，因为鼻咽部和颅底的解剖结构具有复杂的形态和微妙的组织边界。此外，CT 和 CBCT 之间的强度差异显著，这加剧了体素级别对应关系的估计难度，从而限制了传统注册方法的性能。传统的可变形注册方法，包括 Demons 算法、基于光流的方法和自由形变形模型，通常依赖于特定案例的迭代优化。尽管这些方法已经得到了广泛研究，但它们的迭代优化所需的时间通常比训练有素的深度学习模型的单次推理时间长得多。常见的相似度度量，如标准化互相关 (NCC) 和互信息 (MI)，可能在受到严重伪影影响或对比度较低的区域无法捕捉到可靠的解剖对应关系。此外，基于标志点的方法通常需要手动注释或鲁棒的特征提取，这限制了它们的临床实用性。最近的基于深度学习的 DIR 框架通过实现端到端的变形场预测，大大提高了注册效率。代表性的无监督方法，如 VoxelMorph，使用可微的空间变换模块来实现快速的可变形注册。基于 transformer 的架构，包括 TransMorph，通过将卷积编码与分层上下文化模型相结合，进一步增强了特征表示。混合框架，如 UTSRMorph，在 CT-CBCT 注册任务中也表现出了良好的性能。

尽管有这些进展，但仍存在几个重要限制。首先，大多数现有的基于深度学习的注册方法主要依赖于基于强度的相似性学习。然而，由于 CBCT 图像中的严重强度不一致性和伪影污染，仅凭强度相似性往往不足以实现 NPC 放疗中的可靠多模态对齐。基于边界的相似性度量，如标准化梯度场 (NGFs)，通过强调结构梯度的一致性而不是直接强度对应关系，提供了一种替代策略。然而，优化基于边界的相似性可能会鼓励局部剧烈的变形，以最大化结构对齐，从而增加变形折叠和拓扑违反的风险。其次，许多现有的注册框架缺乏对变形规律性的显式约束。结果，预测的变形场可能包含非物理变换，其特征是非正雅可比行列式，这会损害解剖学的合理性，并降低剂量累积和 ART 应用的临床可靠性。为了解决这些挑战，我们提出了 NJTransMorph，这是一个基于 transformer 的框架，用于 NPC CT-CBCT 的可变形注册，同时保持拓扑结构。具体来说，引入了基于 NGF 的相似性损失来通过增强 CT 和 CBCT 图像之间的边界一致性来改善多模态结构对齐。此外，还引入了基于雅可比行列式的正则化项，以明确约束不现实的局部变形并改善拓扑结构。通过联合优化结构对齐和变形规律性，该框架旨在在注册精度和物理合理性之间实现更好的平衡。

结果：
基于深度学习的可变形图像注册通常采用编码器-解码器架构来估计移动图像和固定图像之间的密集体素级对应关系。然而，传统的卷积神经网络 (CNN) 主要受到局部感受野的限制，这可能限制了它们在严重跨模态外观差异下捕捉复杂解剖关系的能力。这个问题在 NPC 的 CT-CBCT 注册中尤为突出，因为散射伪影、噪声污染、低软组织对比度和异质强度分布会妨碍可靠的解剖对应关系估计。如图 2A 所示，NJTransMorph 保留了 TransMorph 作为不变的注册主干结构。移动的 CBCT 和固定的规划 CT 被处理以预测一个密集的变形矢量场 (DVF)，该矢量场随后通过空间 transformer 应用于移动的 CBCT。因此，该方法论贡献在于任务导向的训练目标（如图 2B 所示），而不是引入额外的网络模块。TransMorph 被作为主干注册框架采用。TransMorph 将 Swin Transformer 编码器集成到分层 U-Net 类架构中，以增强上下文特征表示。与基于 CNN 的注册网络（如 VoxelMorph）相比，transformer 编码器能够实现自适应自注意力建模，从而更好地捕捉异质强度分布下的局部和长距离解剖依赖关系。

图 1 多中心 NPC CT-CBCT 数据集构建和评估工作流程的概览
图 2 用于 NPC CT-CBCT 可变形注册的任务导向 NJTransMorph 框架

（A）移动的 CBCT 和固定的规划 CT 通过不变的 TransMorph 主干结构进行处理，以预测一个变形矢量场，该矢量场通过空间 transformer 对移动图像进行扭曲。
（B）训练目标结合了互信息损失和平滑度损失以及提出的 NGF 损失以实现边界对齐，并通过雅可比行列式正则化来减少变形折叠。

整体架构采用多阶段编码器-解码器设计，在相应的分辨率级别之间有跳跃连接。移动的 CBCT 图像和固定的规划 CT 图像被合并成一个二维三维体积，并嵌入到不重叠的补丁中，然后输入到 Swin Transformer 编码器。通过补丁嵌入、补丁合并和移位窗口自注意力提取分层特征表示。编码器生成的多尺度特征随后通过跳跃连接传递给解码器以保留空间细节。解码器由卷积上采样块组成，逐步恢复空间分辨率并重建密集的 DVF。最后，应用一个可微的空间变压器层根据预测的变形场对移动的 CBCT 图像进行扭曲，生成注册后的输出。

应该注意的是，NJTransMorph 的主要贡献不是引入了额外的复杂网络模块，而是对 CT-CBCT 可变形注册在优化层面的改进。具体来说，引入了基于 NGF 的结构相似性损失来增强跨模态强度不一致下的解剖边界对齐。同时，引入了基于雅可比行列式的正则化项来惩罚不现实的局部变形并改善拓扑结构。通过联合优化结构对齐和变形规律性，NJTransMorph 旨在在注册精度和解剖学合理性之间实现更好的平衡。

损失函数和模型优化：
提出的 NJTransMorph 的训练由一个复合目标函数指导，该函数联合优化图像相似性和变形规律性。整体损失函数定义为：
$$ L^2(f, m, \Phi) = L_s m_i m^2(f, m^o \Phi) + \lambda L_{\Sigma} m^o \sigma^2(\Phi) + \gamma N_K F + \beta J^A \alpha \alpha (f, m) $$

训练过程由一个复合损失函数指导，确保图像对齐精确且变形场在物理上是合理的。具体来说，NGF 权重在 NTransMorph 中评估为 0.5、0.7 和 1.0，雅可比正则化权重在 NJTransMorph 中评估为 0.5、0.7 和 1.0。最终设置旨在在解剖重叠、边界距离和非正雅可比行列式比例之间提供良好的平衡。对于 NPC CBCT-CT 数据集，采用了权重为 1 的 MI 损失。NGF 和雅可比权重使用内部验证队列进行选择。此外，MI、平滑度、NGF 和雅可比项的权重分别设置为 1.0，λ = 1.0，α = 1.0，β = 0.7。目标函数定义为：

- **图像相似性损失**：相似性损失 $ L_{\sim} $ 定义为固定图像 f 和扭曲后的移动图像 $ m^\circ \Phi $ 之间的体素级 MI。两个随机变量 X 和 Y 之间的 MI 可以定义如下：
$$ M_I(X, Y) = \int_p(x, y) \log_p(x, y) p(x) p(y) \log_p(x, y) p(y) d x d y $$

- **变形场正则化损失**：为了优化 Lsim 可能导致 Φ 出现不切实际的物理运动，引入了基于扩散的正则化项：
$$ L_{\Sigma} m^o \sigma^2(\Phi) = \sum_{t} \left| \nabla U_t (\mathbf{x}) \right|^2 $$

- **基于 NGF 的结构相似性损失**：为了改善 CT 和 CBCT 之间的多模态结构对齐，我们引入了 NGF 损失，强调边缘和边界的一致性而不是强度相似性。NGF 损失定义如下：
$$ L_N K_F = 1/\ omega \sum_x \sum_y \left(1 - (\nabla I(x) \cdot \nabla J(x))^2 |\nabla I(x)|^2 + \nabla J(x)|^2 $$

- **基于雅可比的拓扑正则化**：为了确保物理上合理的变形，我们对变形场 (Φ) 施加雅可比行列式约束。雅可比矩阵 $ J_\Phi(x) $ 描述了局部空间变换，其行列式反映了局部体积变化。第一项惩罚变形折叠，第二项约束局部体积变化。雅可比损失定义如下：
$$ L_J^A \alpha = 1/\ omega \sum_x \left[ \eta_1 m_x(0, -\nabla \mathbf{u}(\Phi(x)) + \eta_2 \sum_x (\nabla \mathbf{u}(\Phi(x))^{-1} \right] $$

通过联合优化基于 NGF 的结构对齐和基于雅可比的拓扑保持，所提出的框架在注册精度和物理合理性之间实现了更好的平衡。

内部测试队列上的整体性能：
内部测试队列的定量结果总结在表 1 中，各器官的 Dice 分布显示在图 3 中。总体而言，较大的解剖结构（尤其是大脑）观察到了相对较高的Dice得分。这可能部分反映了 Dice 的体积依赖性，因为相似的绝对边界位移在较大结构中产生的比例重叠减少较小。相比之下，较小或边界敏感的结构（包括颈椎和脊髓）更容易受到局部注册不准确、部分体积效应和 CBCT 相关边界模糊的影响。因此，器官级别的分析提供了超出队列级别平均指标的重要补充信息，特别是在表 S1 和 S2 中评估临床相关的局部对齐时。基于 TransMorph 的配置通常显示出与 VoxelMorph 和 UTSRMorph 相竞争的性能。在所评估的深度学习方法中，NJTransMorph 实现了最高的整体 Dice 得分，将 Dice 得分从 86.44% 提高到了 87.35%，并将 Hausdorff 距离 (HD95) 从 2.01 mm 降低到了 1.87 mm。NJTransMorph 还将具有非正雅可比行列式的体素比例从 0.21% 降低到了 0.18%。传统的 B-样条方法实现了 87.03% ± 4.43% 的 Dice 得分和 1.82 ± 0.97 mm 的 HD95，表明其注册精度具有竞争力。因此，NJTransMorph 实现了最高的 Dice 得分，而 B-样条自由形变形 (FFD) 实现了最低的 HD95。观察到的核心注册时间为：B-样条 FFD 为 457,289.16 ± 70,038.95 ms，VoxelMorph 为 116.60 ± 1.31 ms，UTSRMorph 为 147.07 ± 0.15 ms，NJTransMorph 为 253.08 ± 0.95 ms。NJTransMorph 相对于不变的 TransMorph 主干结构仅增加了 0.35 ms 的额外前向传播时间，大约为 0.14%，这与仅在训练期间应用所提出的损失项一致。

图 3 内部、外部扫描仪和外部多中心 CT-CBCT 队列的注册性能定量比较B样条 FFDVoxelMorphUTSRMorphTransMorphNJTransMorhp1p2p3Dice% (↑)87.03 ± 4.4386.65 ± 4.6286.24 ± 4.5186.44 ± 4.3787.35 ± 4.10–––p值–––––<0.001<0.001<0.001HD95 mm (↓)1.82 ± 0.971.96 ± 0.992.03 ± 0.962.01 ± 0.981.87 ± 0.99–––p值–––––<0.001<0.001<0.001%|Jθ|≤0 (↓)–0.19 ± 0.130.13 ± 0.080.21 ± 0.120.18 ± 0.12–––p值–––––0.513<0.0010.001时间 (s)457.29 ± 70.040.12 ± 0.000.15 ± 0.000.25 ± 0.000.25 ± 0.00–––表1 内部测试队列（VB，医院1；n = 35）中配准方法的定量比较Dice分数表示所有目标解剖结构的整体平均Dice值；评估了不同方法的95th百分位数Hausdorff距离和非正雅可比行列式体素百分比的标准差。p1，NJTransMorph与VoxelMorph；p2，NJTransMorph与UTSRMorph；p3，NJTransMorph与TransMorph；NJTransMorph与带有标准化梯度场损失和雅可比损失嘅TransMorph；以及时间，每个案例的推理时间。在新标签页中打开表格。图4中的定性比较进一步说明了内部队列的结果。在显示的轴向水平上，NJTransMorph提供的可见椎骨和软组织边界对齐更为一致。变形网格和雅可比行列式图提供了局部变形行为的补充可视化，而表1中的队列级别结果是主要的定量证据。图4 不同方法的CT-CBCT配准结果在内部测试队列（VB，来自医院1）（n = 35）上的定性比较，包括VoxelMorph、UTSRMorph、TransMorph和提出的NJTransMorph。显示完整标题图查看器第一行显示了扭曲的移动CBCT图像。第二行展示了相应的变形OAR分割。第三行展示了相应的变形网格，第四行显示了从估计的变形场派生的雅可比行列式图。外部测试队列上的性能外部测试队列的结果总结在表2和表3中。与内部队列相比，所有方法都表现出不同程度的性能下降，反映了扫描仪间和中心间域偏移的影响。VoxelMorphUTSRMorphTransMorphNJTransMorphp1p2p3Dice% (↑)80.10 ± 10.4280.60 ± 10.3681.23 ± 9.9381.77 ± 9.90–––p值––––<0.001<0.001<0.001HD95 mm (↓)4.38 ± 6.134.40 ± 6.234.27 ± 6.204.21 ± 6.23–––p值––––<0.001<0.0010.001%|Jθ|≤0 (↓)0.25 ± 0.170.22 ± 0.210.27 ± 0.210.23 ± 0.17–––p值––––0.0570.8800.022表2 对外部测试队列（IX名患者，来自医院1）（n = 27）中训练模型的预测进行定量分析Dice分数表示所有目标解剖结构的整体平均Dice值；评估了不同方法的95th百分位数Hausdorff距离和非正雅可比行列式体素百分比的标准差。p1，NJTransMorph与VoxelMorph；p2，NJTransMorph与UTSRMorph；p3，NJTransMorph与TransMorph；以及NJTransMorph与带有标准化梯度场损失和雅可比损失嘅TransMorph。在新标签页中打开表格。VoxelMorphUTSRMorphTransMorphNJTransMorphp1p2p3Dice% (↑)74.96 ± 16.5880.08 ± 14.1980.06 ± 14.3780.64 ± 14.65–––p值––––<0.001<0.001<0.001HD95 mm (↓)3.92 ± 3.943.37 ± 3.923.33 ± 3.623.26 ± 3.93–––p值––––<0.001<0.0010.298%|Jθ|≤0 (↓)0.04 ± 0.070.03 ± 0.070.21 ± 0.140.15 ± 0.13–––p值––––<0.001<0.001<0.001表3 对来自医院2的外部多中心队列（n = 61）中训练模型的预测进行定量分析Dice分数表示所有目标解剖结构的整体平均Dice值；评估了不同方法的95th百分位数Hausdorff距离和非正雅可比行列式体素百分比的标准差。p1，NJTransMorph与VoxelMorph；p2，NJTransMorph与UTSRMorph；p3，NJTransMorph与TransMorph；以及NJTransMorph与带有标准化梯度场损失和雅可比损失嘅TransMorph。在新标签页中打开表格。在外部扫描仪队列（表2）中，NJTransMorph在评估的深度学习方法中获得了最佳的整体性能，其Dice相似性系数（DSC）为81.77%，HD95为4.21 mm。与TransMorph相比，NJTransMorph将非正雅可比行列式的体素百分比从0.27%降低到0.23%，表明在扫描仪级别域偏移下变形规则性得到了改善。如图5所示，NJTransMorph在选定的轴向水平上提供了更一致的可见上颈椎和脊髓对齐。图5中的雅可比行列式图提供了局部变形规则性的定性评估，并与非正雅可比行列式的定量减少一致。图5 不同方法的CT-CBCT配准结果在外部扫描仪测试队列（IX，来自医院1）（n = 27）上的定性比较，包括VoxelMorph、UTSRMorph、TransMorph和提出的NJTransMorph。显示完整标题图查看器第一行显示了扭曲的移动CBCT图像。第二行展示了相应的变形OAR分割。第三行展示了相应的变形网格，第四行显示了从估计的变形场派生的雅可比行列式图。多中心队列（表3）代表了最具挑战性的评估场景，因为各中心的采集协议和成像分布存在差异。在这些条件下，VoxelMorph和UTSRMorph的性能下降更为明显，而NJTransMorph保持了稳定的性能并获得了最佳的整体结果（DSC：80.64%和HD95：3.26 mm）。与TransMorph相比，NJTransMorph将非正雅可比行列式的体素百分比从0.21%降低到0.15%，表明在中心间域偏移下拓扑保持得到了改善。图6中的定性示例进一步说明了中心间域偏移下的配准行为。NJTransMorph为可见目标结构提供了更一致的重叠，而变形网格和雅可比行列式图提供了局部变形规则性的补充可视化。表3中的队列级别定量结果仍然是多中心性能的主要证据。表6 不同方法的CT-CBCT配准结果在外部多中心队列（来自医院2）（n = 61）上的定性比较，包括VoxelMorph、UTSRMorph、TransMorph和提出的NJTransMorph。显示完整标题图查看器第一行显示了扭曲的移动CBCT图像。第二行展示了相应的变形OAR分割。第三行展示了相应的变形网格，第四行显示了从估计的变形场派生的雅可比行列式图。为了进一步描述图3中显示的器官级性能，总结了每个解剖结构的Dice和HD95值，完整结果见表S1和S2。总体上，NJTransMorph在几个对边界敏感的结构中显示出了一致的改进，特别是在颈椎和脊髓方面。例如，在外部扫描仪队列中，NJTransMorph相比TransMorph改进了Dice值（C5：78.43% ± 16.66% vs. 77.50% ± 16.63%，p < 0.001），C4：81.91% ± 5.11% vs. 80.96% ± 5.80%，p < 0.001），C2：86.39% ± 3.05% vs. 85.85% ± 3.43%，p = 0.007），以及脊髓：86.05% ± 5.06% vs. 85.23% ± 5.84%，p = 0.003）。相比之下，一些器官显示出较小或无显著差异，例如外部扫描仪队列中的右侧腮腺（83.92% ± 5.56% vs. 84.14% ± 4.91%，p = 0.416）。这些发现表明，提出的NGF和雅可比约束对于需要精确局部边界对齐和变形规则性的结构具有最大的益处。消融研究为了评估每个组分的贡献，在所有三个数据集上进行了消融实验，如表4所示。当仅引入NGF损失（NTransMorph）时，所有数据集的配准精度在Dice和HD95方面都得到了的一致提高。在内部队列中，Dice值从86.44%增加到87.39%，而HD95从2.01 mm减少到1.84 mm。然而，这些改进伴随着拓扑违规的增加，非正雅可比行列式的比例从0.21%增加到0.25%。在外部数据集上也观察到了类似的趋势，表明基于NGF的结构优化可能会鼓励局部剧烈的变形。数据集方法Dice% (↑)HD95 mm (↓)%|Jθ|≤0 (↓)测试1TransMorph86.44 ± 4.372.01 ± 0.980.21 ± 0.12NTransMorph87.39 ± 4.111.84 ± 1.010.25 ± 0.14JTransMorph86.86 ± 4.151.92 ± 1.000.15 ± 0.09NJTransMorph87.35 ± 4.101.87 ± 0.990.18 ± 0.12测试2TransMorph81.23 ± 9.934.27 ± 6.200.27 ± 0.21NTransMorph82.07 ± 9.904.18 ± 6.220.34 ± 0.21JTransMorph80.92 ± 10.624.37 ± 6.280.21 ± 0.15NJTransMorph81.77 ± 9.904.21 ± 6.230.23 ± 0.17测试3TransMorph80.06 ± 14.373.33 ± 3.620.21 ± 0.14NTransMorph80.47 ± 15.083.22 ± 3.720.36 ± 0.23JTransMorph80.62 ± 13.833.31 ± 3.920.18 ± 0.13NJTransMorph80.64 ± 14.653.26 ± 3.930.15 ± 0.13表4 在三个测试数据集上消融NGF损失和雅可比正则化的效果Dice和HD95是在汇总的患者-器官观察的基础上总结的，包括每位患者的九个目标解剖结构，报告为平均值±样本标准差。Dice以百分比表示，HD95代表95th百分位数Hausdorff距离。非正雅可比行列式的体素百分比是在患者级别计算的，用于量化变形折叠。TransMorph表示基础模型；NTransMorph表示带有NGF损失的TransMorph；JTransMorph表示带有雅可比行列式正则化的TransMorph；NJTransMorph表示同时具有NGF损失和雅可比行列式正则化的TransMorph。测试1，内部队列；测试2，外部扫描仪队列；测试3，外部多中心队列。在新标签页中打开表格。数据集NGF权重Dice% (↑)HD95 mm (↓)%|Jθ|≤0 (↓)测试1α = 086.44 ± 4.372.01 ± 0.980.21 ± 0.12α = 0.587.09 ± 4.141.92 ± 1.010.24 ± 0.13α = 0.787.10 ± 4.111.92 ± 1.030.25 ± 0.14α = 187.39 ± 4.111.84 ± 1.010.25 ± 0.14α = 081.23 ± 9.934.27 ± 6.200.27 ± 0.21测试2α = 0.581.65 ± 10.014.23 ± 6.220.29 ± 0.20α = 0.781.65 ± 10.104.24 ± 6.220.40 ± 0.22α = 182.07 ± 9.904.18 ± 6.220.34 ± 0.21α = 080.06 ± 14.373.33 ± 3.620.21 ± 0.14测试3α = 0.580.39 ± 14.863.26 ± 3.690.41 ± 0.37α = 0.780.28 ± 14.373.39 ± 3.940.36 ± 0.21α = 180.47 ± 15.083.22 ± 3.720.36 ± 0.23表5 在三个测试队列中消融NGF损失测试互信息和平滑度损失权重固定为1.0，而NGF权重按指示变化。Dice和HD95是在汇总的患者-器官观察基础上总结的，包括每位患者的九个目标解剖结构，报告为平均值±样本标准差。Dice以百分比表示，HD95代表95th百分位数Hausdorff距离。非正雅可比行列式的体素百分比是在患者级别计算的，用于量化变形折叠。这些测试队列结果作为事后敏感性分析呈现，未用于超参数选择。测试1，内部队列；测试2，外部扫描仪队列；测试3，外部多中心队列；以及带有标准化梯度场损失的NTransMorph。在新标签页中打开表格。数据集Jacobian权重Dice% (↑)HD95 mm (↓)%|Jθ|≤0 (↓)测试1β = 087.39 ± 4.111.84 ± 1.010.25 ± 0.14β = 0.587.37 ± 4.081.86 ± 1.030.23 ± 0.14β = 0.787.35 ± 4.101.87 ± 0.990.18 ± 0.12β = 187.34 ± 4.111.83 ± 1.030.16 ± 0.10β = 082.07 ± 9.904.18 ± 6.220.34 ± 0.21测试2β = 0.582.09 ± 9.934.18 ± 6.230.27 ± 0.20β = 0.781.77 ± 9.904.21 ± 6.230.23 ± 0.17β = 181.91 ± 10.044.21 ± 6.210.21 ± 0.18β = 080.47 ± 15.083.22 ± 3.720.36 ± 0.23测试3β = 0.580.82 ± 14.43通过结合NGF损失和Jacobian正则化，NJTransMorph在配准精度和变形合理性之间实现了最佳平衡。在三个队列中，NJTransMorph通常提高了Dice值，并相对于TransMorph降低了非正Jacobian比率。在内部和外部扫描器队列中，HD95有所提高，而外部多中心队列之间的差异较小，不具有统计学意义。对于表1、2和3中使用的NJTransMorph配置，NGF权重固定为1.0，Jacobian正则化权重设置为0.7，这一点得到了权重消融分析的支持。额外的实验评估了NTransMorph中的NGF权重（表5）和NJTransMorph中的Jacobian正则化权重（表6）。对于仅使用NGF的优化，增加NGF权重通常可以提高Dice值和HD95，但可能会增加拓扑违规情况，表明仅依赖结构梯度引导可能会鼓励局部激进的变形。对于结合了NGF和Jacobian的设置，适度的Jacobian正则化降低了非正Jacobian比率，而过强的正则化并没有一致地提高变形规则性，并且对外部多中心队列的配准精度产生了不利影响。因此，选定的NJTransMorph配置反映了配准精度和变形合理性之间的平衡，而不仅仅是最优化单一指标。整个研究人群和所有数据集分区的临床和人口统计特征总结在表7中。

讨论
在这项研究中，我们提出了NJTransMorph，这是一个基于变换器的拓扑保持框架，用于NPC放疗中的无监督CT-CBCT配准。在内部、跨扫描器和多中心数据集上的实验结果表明，所提出的方法在领域偏移条件下提高了配准精度和变形规则性。本研究的一个关键发现是，配准性能和改善幅度取决于结构。Dice分数在不同解剖结构和队列中有所不同，由于Dice值依赖于体积，因此直接比较不同体积的结构需要谨慎。对于相似的绝对边界位移，较大结构可能显示出比较小结构更小的Dice值比例降低。相比之下，较小或对边界敏感的结构，包括颈椎和脊髓，可能受到局部边界错误、部分体积效应、CBCT覆盖范围受限以及CBCT相关边界模糊性的更强影响。表S1和S2中提供的器官级别的平均值、标准差和配对统计测试提供了这些结构特异性差异的更详细评估。这些改进部分归因于结合了基于NGF的结构相似性学习。与传统的基于强度的相似性度量不同，NGF强调梯度一致性，因此对强度不一致性、散斑伪影和CBCT图像中的低软组织对比度的敏感性较低。这一特性对于改善CT-CBCT配准中的边界对齐特别有益。

引入Jacobian行列式正则化是为了约束不现实的局部变形并抑制折叠区域。尽管Jacobian正则化是可变形配准中常用的策略，但在NPC ART中的临床相关性尤为重要，因为鼻咽区域包含复杂的解剖界面和在受限治疗体积内的多个关键OAR。在可变形剂量积累中，变形场用于在计划CT和分次CBCT图像之间映射体素级的剂量分布和解剖轮廓。非正Jacobian行列式表明了局部折叠或不可逆变换，这可能导致物理上不可信的体素对应关系、扭曲的轮廓传播和不可靠的剂量映射。因此，减少变形折叠提高了CT-CBCT配准的物理合理性，并为下游ART工作流程（包括轮廓传播和剂量积累）提供了更可靠的几何基础。更重要的是，结合NGF和Jacobian约束在解剖对齐和拓扑保持之间实现了良好的平衡。基于NGF的结构相似性在CT-CBCT强度不一致性下改善了边界对齐，而Jacobian正则化约束了在边缘驱动优化过程中可能出现的局部激进变形。这种互补设计有助于解释NJTransMorph在扫描器间和中心间领域偏移下改进的鲁棒性。与基线方法相比，所提出的框架在外部数据集上的性能退化较小，表明结构梯度信息和变形规则性约束比单独基于强度的优化更具跨成像分布的可转移性。

计算分析显示了明显的精度-效率权衡。传统的B样条FFD在内部队列上实现了具有竞争力的解剖精度和最低的HD95，但在报告的CPU环境下每个案例需要457.29 ± 70.04秒。相比之下，评估的深度学习方法在报告的图形处理单元（GPU）环境下每个案例大约需要0.12–0.25秒。NJTransMorph的前向传播成本与架构匹配的TransMorph基线基本相同（253.43 ± 0.98 vs 253.08 ± 0.95毫秒），因为规范化梯度场和Jacobian行列式项仅影响模型训练。VoxelMorph和UTSRMorph需要更短的推理时间；因此，不应将NJTransMorph解释为最快的深度学习模型。相反，其实际优势在于在不显著增加TransMorph主干推理成本的情况下实现了改进的解剖重叠和变形规则性。

总之，NJTransMorph集成了基于NGF的结构对齐和Jacobian正则化，用于NPC的CT-CBCT配准。它提高了精度，增强了变形拓扑，并在多中心数据集中显示了强大的鲁棒性，为ART应用提供了可靠的框架。

研究的局限性
应承认几个局限性。首先，尽管进行了多中心验证，但整体数据集的大小仍然相对有限，需要更大的前瞻性数据集来进一步评估泛化能力。其次，当前框架主要使用基于梯度的结构信息，并没有明确结合解剖先验，例如基于分割或形状的约束。第三，尽管比较包括了基于CNN的、基于变换器的最新混合深度学习框架以及传统的立方B样条自由形变形方法，但它并没有涵盖所有最近提出的配准架构。因此，目前的研究结果是在所评估的方法内部显示出竞争力，而不是优于所有最先进或传统的配准方法。未来的研究应使用统一的预处理、优化、硬件报告和评估协议进行更广泛的标准化基准测试。

资源可用性
进一步的信息和资源请求应联系主要联系人Minli Kang（[e-mail]），她将满足这些请求。

材料可用性
本研究没有生成新的物理试剂或材料。

数据和代码可用性
• 为了保护患者隐私，本研究中分析的成像数据集不是公开可用的。经相关机构伦理委员会批准，并在合理请求下，可以从通讯作者处获得去标识化的数据。
• 所有原始代码都托管在GitHub上：https://github.com/Xiaocj1995/NPC-CBCT-Reg-CT。

声明利益
作者声明没有竞争利益。

作者贡献
M.K.和C.X.参与了研究的概念设计和构思。W.L.、F.T.、J.Z.和Y.X.准备了材料并收集了数据。C.X.分析了实验。手稿的第一稿由C.X.撰写，所有作者都对手稿的先前版本进行了评论。所有作者都阅读并批准了最终稿件。

方法
关键资源表

REAGENT或资源
SOURCE
IDENTIFIERS

软件和算法
VoxelMorph
Balakrishnan等人
https://arxiv.org/pdf/1809.05231

TransMorph
Chen等人
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36156420/

UTSRMorph
Zhang等人
https://export.arxiv.org/pdf/2410.203483

D Slicer
V4.8.1
https://www.slicer.org/
Python
v3.10.13
https://www.python.org/
PyTorch
v1.12
https://pytorch.org/

模型训练和分析的代码
GitHub: https://github.com/Xiaocj1995/NPC-CBCT-Reg-CT

实验模型和研究参与者详细信息
所提出框架的整个工作流程如图1所示。这项回顾性研究是在接受放疗的NPC患者的多中心数据集上进行的。该研究获得了机构审查委员会的批准，由于研究的回顾性质，免除了知情同意的要求。
内部队列由来自我们机构的175名NPC患者组成，使用的是Varian VitalBeam（VB）线性加速器系统。其中，120例用于训练，20例用于验证，35例用于内部测试。为了评估所提出方法在领域偏移下的鲁棒性和泛化能力，进一步包括了两个独立的外部队列。第一个外部队列（Test 2）包括来自同一机构的27名患者，使用不同的成像平台（Varian Clinac iX），代表扫描器间的变异性。第二个外部队列（Test 3）包括来自独立机构（温州医科大学第一附属医院）的61名患者，代表中心间的变异性。整个研究人群和每个数据集分区的临床和人口统计特征总结在表7中。未收集祖先、种族和民族信息。

伦理批准和参与同意
这项回顾性研究遵循了赫尔辛基宣言，并获得了赣州癌症医院科学研究伦理审查委员会的批准（批准编号2025-71）。由于研究的回顾性质和使用了完全匿名化的成像数据，伦理委员会免除了书面知情同意的要求，符合当地法规和机构要求。所有数据在分析前都进行了去标识化，以确保患者隐私保护。

方法细节
图像获取和预处理
规划CT和CBCT的获取参数被明确记录下来，以澄清多中心和多扫描器设置。规划CT图像是使用两台放疗规划CT扫描器获取的。在赣州癌症医院，pCT使用的是Philips Brilliance Big Bore扫描器（16排；13,056个探测器通道；60厘米真实扫描视野；体素间距0.5 × 0.5 × 3毫米3；矩阵1024 × 1024；90-130层）。在温州医科大学第一附属医院，pCT使用的是Siemens SOMATOM扫描器（32排；每排920个探测器元素；总共29,440个通道；60厘米真实扫描视野；体素间距0.6 × 0.6 × 3毫米3；矩阵1024 × 1024；90-130层）。CBCT的获取在不同治疗系统中有所不同：Varian VitalBeam头部协议使用100 kVp/15 mA，体素间距0.5 × 0.5 × 1.99毫米3，矩阵512 × 512 × 93；Varian Clinac iX头部协议使用100 kVp/20 mA，体素间距0.5 × 0.5 × 3–3.49毫米3，矩阵512 × 512 × 49–58；Wenzhou CBCT(Infinity)协议使用100 kVp/10 mA，体素间距1 × 1 × 3毫米3，矩阵270 × 270 × 88。通过标准的刚性对齐、重采样、裁剪、强度归一化以及明确的内部、外部扫描器和外部中心验证来处理扫描器间的异质性。
对于每个患者，收集了配准前的规划CT和第一剂量的设置CBCT图像。纳入标准如下：组织学上确认的NPC，完成IMRT或VMAT治疗疗程，有配对的配准前pCT和第一剂量设置CBCT，以及标准的热塑性口罩固定。排除标准是显著的图像伪影，这些伪影使得OAR分割或配准不可靠，以及金属植入物或其他植入物导致的图像变形。在可变形配准过程中，pCT图像被用作固定图像，CBCT图像被用作移动图像。参考OAR轮廓由两位具有超过3年头颈成像经验的放射肿瘤学家在规划CT和CBCT图像上独立勾画。所有轮廓随后由另一位高级放射肿瘤学家审核，只有获得高级审核员批准的轮廓被用作参考标准。标记了九个头颈OAR，包括C1、C2、C3、C4、C5、大脑、左侧腮腺、右侧腮腺和脊髓。

在可变形配准之前，首先使用临床配准协议对所有pCT和CBCT图像进行刚性对齐，以消除大的全局位置差异。随后，所有图像体积都被重采样到统一的体素间距（1 × 1 × 1毫米3），以确保数据集间的空间一致性。然后图像被裁剪或填充到以头颈区域（ROI）为中心的固定大小224 × 224 × 160，平衡了解剖覆盖范围和GPU内存限制。没有应用数据增强。

为了减少扫描器间的强度变化并提高训练稳定性，首先对每个体积应用Z分数归一化，然后进行最小-最大归一化，将图像强度缩放到[0, 1]范围内。所提出的NJTransMorph和其他方法是使用PyTorch 1.12实现的，并在配备48 GB内存的NVIDIA L20 GPU上进行训练。模型优化使用Adam优化器进行，初始学习率为2 × 10^-4。批量大小设置为1。所有网络训练了200个周期，选择在验证集上平均Dice相似系数最高的模型进行评估。

比较方法
包括了三个代表性的无监督深度学习配准框架进行比较：VoxelMorph，代表基于CNN的可变形配准；TransMorph，作为架构匹配的Transformer基线；以及UTSRMorph，代表一个最新的混合配准框架。还在内部测试队列上评估了传统的立方B样条自由形变形方法，以提供非学习基础的参考。所有方法都使用了相同的固定规划CT和移动CBCT配对、刚性初始化、图像预处理、解剖学标签以及评估指标。由于NJTransMorph的方法学贡献主要体现在其损失函数上，而非网络架构，因此NTransMorph、JTransMorph和NJTransMorph保留了相同的TransMorph框架，仅在训练目标上有所不同。这种受控设计使得标准化梯度场损失和雅可比行列式正则化的效果能够分别独立和联合地进行评估。

计算效率分析：
传统的B样条配准是在配备两颗Intel Xeon Gold 6133 CPU（运行频率为2.50 GHz）和128 GB内存的双 socket工作站上使用SimpleITK的默认多线程配置来执行的。深度学习模型则在配备48 GB内存的NVIDIA L20 GPU上进行评估。由于传统方法和基于学习的方法是在不同类型的处理器上执行的，因此报告的数值代表的是在指定硬件环境下的实际运行时间，而不是经过硬件标准化的算法比较结果。

评估指标：
为了定量评估所提出的配准框架的性能，我们采用了医学图像配准中广泛使用的指标，包括Dice相似系数（DSC）、第95百分位数Hausdorff距离（HD95）以及基于雅可比行列式的拓扑度量。DSC用于评估扭曲分割掩膜（X）与真实分割（Y）之间的体积重叠程度，其计算公式为：????????????(??,??)=2?|??∩??||??|+|??|（公式6），其中（X）表示从变形场得到的扭曲分割结果，（Y）代表固定图像的真实分割结果。
为了评估边界对齐的准确性，采用了第95百分位数HD95。与标准的Hausdorff距离相比，HD95对异常值不那么敏感，能够提供更稳健的表面距离误差评估。Hausdorff距离的定义为：??????(????,????)=???????(max????∈Ω??????(????,Ω??),max????∈Ω??????(????,Ω??))（公式7），其中ΩF和ΩW分别表示固定标签图像和扭曲图像的所有表面体素。PF和PW表示ΩF和ΩW中的任意体素。d(PF,ΩW)表示从固定标签图像表面上的点PF到扭曲分割图像表面的最短路径，d(PW,ΩF)的定义相同。
为了评估变形场的规则性和拓扑保留情况，我们计算了雅可比行列式非正的体素百分比（det(J?) ≤ 0），这些体素表示非微分同胚变换（如折叠）。较低的百分比表示更好的拓扑保留效果。我们计算了雅可比行列式非正的体素百分比：%|J? ≤ 0|。较低的百分比意味着更好的拓扑保留和更平滑的变形场。所有指标都是针对关键解剖结构（包括大脑、脊髓和双侧腮腺）分别计算的。最终结果以平均值±标准差的形式呈现。

量化和统计分析：
统计分析使用Python（v3.10.13）进行独立验证。连续变量以平均值±标准差的形式报告。对于表1、表2和表3，Dice和HD95在队列层进行了汇总，而雅可比行列式非正的体素百分比（%|J? ≤ 0|）在患者层进行了汇总。NJTransMorph与每种基线方法之间的成对比较采用了双侧配对t检验。对于器官级别的补充分析，每个解剖结构的Dice和HD95分别进行了患者间的成对t检验。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。完整的器官级别平均值±标准差和配对p值分别列在表S1和表S2中。在图3中，箱线图显示了患者层面的Dice值；箱体代表四分位数范围，中心线代表中位数， whiskers延伸到四分位数范围的1.5倍，超出whiskers的点被视为异常值。

补充信息（2）：
下载全部内容（PDF格式，136.10 KB）：文档S1、表S1和表S2
归档文件（72.95 KB）：数据S1，包含内部、外部扫描仪以及外部多中心队列的病例级配准指标，以及内部队列的病例级推断时间测量结果，与表1-6相关。