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B细胞在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中在数量和表型上均存在失调。B细胞存在于AD的脑实质中。B细胞根据疾病阶段发挥双重保护性或致病性作用。B细胞代表AD中被低估的治疗靶点。
B细胞在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中在数量和表型上均存在失调。B细胞存在于AD的脑实质中。B细胞根据疾病阶段发挥双重保护性或致病性作用。B细胞代表AD中被低估的治疗靶点。
1. 引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的与痴呆相关的神经退行性疾病，其特征是细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）聚集体形成的老年斑和细胞内过度磷酸化tau蛋白积累形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）。AD患者可分为晚发性AD（LOAD）和家族性AD（FAD）。尽管进行了数十年的研究，AD的治疗选择仍然有限且主要为姑息性。抗淀粉样蛋白免疫疗法（如aducanumab、lecanemab和donanemab）显示出显著的淀粉样蛋白清除能力，但临床效果适中，并伴有淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等风险。针对tau病理和神经炎症的新兴策略正在临床试验中评估。FAD相关突变已在关键基因中被识别，这些基因不仅影响Aβ产生，还通过γ-分泌酶加工多种免疫相关底物，如髓系细胞2上表达的触发受体（TREM2）和B细胞成熟抗原（BCMA），从而影响小胶质细胞生物学和B细胞稳态。全基因组关联研究（GWAS）已将炎症与AD在遗传水平上联系起来，确定了超过80个独立的风险位点，其中许多涉及先天性和适应性免疫反应。值得注意的是，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因是LOAD的最高遗传风险因素。其他基因包括小胶质细胞活性的关键介质，如TREM2、CD33和转录因子PU.1。PU.1也是B细胞发育的重要转录因子，而补体受体1（CR1）由B细胞表达，表明AD相关风险等位基因可能同时影响B细胞和小胶质细胞。此外，多个AD GWAS位点也涉及B细胞相关基因，如SCIMP、BLNK、PLCG2、HLA II类区域和IGHG1，提示B细胞生物学可能嵌入AD的遗传背景中。
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的主要固有免疫细胞。在AD小鼠模型中，转录组学分析显示，随着疾病发展，小胶质细胞从稳态状态逐渐转变为慢性激活的疾病相关小胶质细胞（DAM）状态，最终导致终末炎症性小胶质细胞（TIM）状态，其特征是应激和炎症基因富集，吞噬Aβ能力改变。脑作为免疫豁免器官的传统观点已逐渐转变，外周免疫细胞（如CD4+和CD8+ T细胞）的募集和浸润在AD中已被证实。B细胞也在CNS中被检测到，并在AD患者中表现出细胞和分子水平的失调，但其在疾病发病机制中的确切作用仍知之甚少。
2. B细胞的个体发生、不同亚群及其功能描述
B细胞是适应性免疫系统的关键组成部分，负责产生抗体、提供细胞因子以及通过抗原呈递促进T细胞活化。B细胞从骨髓中的造血干细胞（HSC）发育而来，在脾脏完成成熟。成熟B细胞主要分为三类：B1 B细胞、B2 B细胞和调节性B细胞（Bregs）。衰老过程中，外周B细胞亚群会发生重塑，包括骨髓中B细胞生成减少以及非典型B细胞亚群（如年龄相关B细胞（ABCs）和双阴性（DN）B细胞）的扩增。
B1 B细胞是一种先天性样免疫细胞，是循环IgM“天然抗体”的主要生产者，并提供早期免疫防御。它们也能产生白细胞介素-10（IL-10）来控制炎症。人类是否存在真正的B1 B细胞对应物仍有争议。
B2 B细胞持续从骨髓中的HSC生成。迁移至脾脏后，过渡性B细胞分化为滤泡（即初始）B细胞和边缘区B细胞（MZB）。初始B细胞在遇到特异性抗原后被激活，与CD4+ T辅助（Th）细胞相互作用，驱动生发中心（GC）形成。在GC内，B细胞经历体细胞高频突变和亲和力成熟，最终分化为分泌高亲和力抗体的浆细胞或记忆B细胞。
调节性B细胞（Bregs）通过产生抗炎细胞因子（如IL-10、IL-35和转化生长因子-β（TGF-β））来维持免疫稳态，抑制免疫病理。在慢性炎症或自身免疫性疾病中，Bregs的数量和抑制能力通常会增加。
年龄相关B细胞（ABCs）是一种异质性成熟B淋巴细胞亚群，随年龄增长而累积。其特征为表面标志物CD11c+和T-bet+。ABCs的分化由BCR连接、Toll样受体（TLR）7和9参与以及细胞因子暴露驱动。在AD中，循环DN B细胞增加，并呈现促炎性运输受体表型，且在AD死后脑组织中检测到了ABC样细胞。
3. 我们对AD及其实验模型中B细胞的了解
关于B细胞在AD中的作用的知识仍然稀少且不完整。最早提及AD脑组织中存在B细胞的报告可追溯到1992年。最近的研究通过单核RNA测序在AD脑中识别出一个富含IL-7R和MS4A1基因表达的淋巴细胞簇，并通过免疫组织化学在AD患者脑样本中检测到靠近Aβ斑块的CD19+ B淋巴细胞。体外3D模型研究表明，B细胞不会优先浸润AD培养物，但其存在会显著升高补体蛋白和趋化因子的水平。
对AD患者循环B细胞比例和表型的研究一致表明，与年龄匹配的健康对照相比，AD患者血液B细胞的绝对数量和百分比均显著降低。这种减少与疾病严重程度的相关性在不同研究中结果不一。表型分析显示，初始IgD+CD27? B细胞减少，而双阴性（DN）IgD?CD27?记忆B细胞的比例增加。这些DN B细胞上的促炎趋化因子受体CCR6和CCR7显著上调。多模式分析进一步将减少的初始B细胞，特别是未成熟过渡性B细胞，确定为AD独特外周免疫特征的主要驱动因素。单细胞RNA测序揭示了AD患者B细胞中基因表达的改变，包括氧化磷酸化和神经退行性疾病相关通路的富集。单细胞BCR测序鉴定出AD样本中高频B细胞克隆型的扩增，表明B细胞针对特定抗原被激活。此外，产生抗Aβ42抗体的循环浆细胞在AD患者中升高。
在实验模型中，对5xFAD小鼠脑部CD45+细胞的单细胞RNA测序首次描述了B细胞浸润具有AD样病理的小鼠大脑。颅骨骨髓被证明是局部、CNS特异性的B细胞储备库，这些B细胞可通过绕过体循环的特殊血管通道迁移至脑膜。纵向分析显示，在5xFAD小鼠中，额叶皮层和脑膜中的CD19+ B淋巴细胞在3月龄时显著增加，但随着疾病进展，其比例趋于正常化或下降。在其他AD模型（如3xTgAD和APP/PS1）中，B细胞在脑实质中被发现，且外周B1a和B1b亚群的频率和数量显著增加，并产生更高水平的细胞因子。
为探究B细胞的功能角色，研究人员采用了遗传和抗体介导的B细胞失活策略，但结果相互矛盾。在5xFAD模型中，缺乏所有淋巴细胞的Rag2?/?Il2rγ?/?小鼠表现出加剧的淀粉样蛋白病理和神经炎症，而恢复IgG则可减轻病理。相反，在APP/PS1 Rag2缺陷背景下，疾病进展得到改善。使用JHT或μMT小鼠进行B细胞特异性缺失的研究也得出相反结论：在3xTgAD和APP/PS1模型中，B细胞缺失减少了淀粉样蛋白病理并改善了认知功能；而在5xFAD-μMT小鼠中，B细胞缺失则加剧了病理和认知缺陷。值得注意的是，5xFAD小鼠皮层中浸润的B细胞产生IL-35，这是一种抗炎细胞因子，可减轻Aβ病理和神经炎症。此外，在5xFAD模型中使用抗CD20抗体进行短暂B细胞耗竭，在2月龄（早期）处理加重了疾病，而在9-12月龄（晚期）处理则改善了病理。这些数据共同揭示了B细胞在AD病理中的双重和情境依赖性作用，其保护性或致病性取决于实验模型、疾病阶段和B细胞亚群平衡。
4. 关键未解决的问题和未来方向
尽管证据日益增多，但关于B细胞在AD中作用的几个基本问题仍未解答。首先，驱动AD中观察到的表型和功能变化的疾病相关B细胞亚群的身份尚未完全确定。其次，疾病相关B细胞变化产生的解剖学 compartment 尚不清楚，大多数人类研究集中在外周血，而最相关的B细胞活动可能发生在CNS边界或脑实质本身。第三，AD中CSF和脑实质中检测到的抗体的来源尚不明确，可能来自穿过受损屏障的外周B细胞，也可能由脑膜、CSF或脑实质中的驻留B细胞或浆细胞局部产生。第四，B细胞在AD实验模型中的作用高度依赖于情境，需要结合更好的时间分辨率进行条件性和亚群特异性耗竭研究。最后，B细胞、T细胞和小胶质细胞在AD神经炎症背景下的相互作用是一个重要且 largely 未被探索的领域。
5. 结论
回顾的证据表明，B细胞在AD中远非沉默的旁观者。它们在数量上和功能上发生改变，能够浸润脑膜和脑实质，并积极调节驱动疾病进展的神经炎症环境。一个关键问题是B细胞功能障碍是AD病理的原因还是结果。抗淀粉样蛋白免疫疗法的部分成功表明，必须并行解决神经炎症问题。B细胞通过产生针对Aβ的抗体和免疫调节细胞因子，处于这两个病理轴的界面。总之，B细胞是AD免疫反应的组成部分，其失调是一个疾病特异性特征，可能促进神经炎症和疾病进展。未来的研究需要更精细地理解B细胞亚群动态，以推动B细胞靶向免疫疗法成为现有策略的有价值补充。
