《Neurological Research》：Serum biomarker dynamics for predicting clinical outcomes and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke:A prospective cohort study
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背景：急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）具有高致残率和死亡率。出血性转化（hemorrhagic transformation, HT）是一种与星形胶质细胞损伤、轴突损伤及炎症相关的严重并发症。胶质纤维酸性蛋白（glial
背景：急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）具有高致残率和死亡率。出血性转化（hemorrhagic transformation, HT）是一种与星形胶质细胞损伤、轴突损伤及炎症相关的严重并发症。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）与HT密切相关，但缺乏7天连续动态数据。目的：探讨AIS患者血清GFAP、NfL、IL-6的7天动态变化及其对HT和3个月功能结局的预测价值。方法：开展一项纳入308例AIS患者的前瞻性队列研究。连续7天每日检测血清生物标志物。采用Cox回归、ROC分析、校准及决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估预测性能。结果：HT发生率为13.6%（42/308）。24小时GFAP变化率独立预测HT（HR=1.041，95% CI：1.015–1.069，p=0.002）。联合模型的Bootstrap校正C指数为0.877。峰值GFAP改善了3个月结局预测（AUC=0.850，p=0.048），优于NfL和IL-6。结论：24小时GFAP变化率是HT的潜在预测因子。连续GFAP监测可能为AIS患者HT和功能结局的早期风险分层提供初步证据。
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内致残和致死的主要原因之一，其患病率与死亡率持续上升，给社会和家庭带来沉重负担。出血性转化（HT）是AIS后的一种严重并发症，可与再灌注治疗相关，也可自发发生，常导致早期神经功能恶化、残疾和死亡。目前HT的诊断依赖影像学发现出血，存在明显滞后，且单一影像指标预测效能有限。HT的病理机制涉及星形胶质细胞损伤、血脑屏障破坏、轴突损伤和炎症反应。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NfL）和白细胞介素-6（IL-6）分别与上述机制相关，但既往研究多在单一时点检测，缺乏连续7天的动态数据。因此，研究人员在《Neurological Research》发表了一项前瞻性队列研究，旨在揭示AIS患者血清GFAP、NfL和IL-6在7天内的动态变化规律，并评估它们对HT和3个月功能预后的预测价值。
该研究为单中心前瞻性队列研究，受试者来源于新疆维吾尔自治区人民医院，于2023年5月至2024年7月连续纳入308例AIS患者。所有患者从入院第1天至第7天每日上午10时采集血样，使用单分子免疫检测试剂盒在AST-Dx-90分析仪上测定GFAP、NfL和IL-6水平。同时记录入院美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、再灌注治疗方式、影像学梗死体积等资料，并在3个月时通过标准化电话访谈评估改良Rankin量表（mRS）。统计分析采用广义线性混合效应模型（GLMMs）、时间依赖Cox回归、受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线、决策曲线分析（DCA）及Bootstrap内部验证等方法。由于16例患者在24小时内即发生HT，排除后共有292例进入GFAP变化率动态分析。
研究结果分为四个部分。第一部分是研究对象的基线特征。308例患者中42例（13.6%）发生HT。HT组入院NIHSS评分、血尿素氮和DWI梗死体积显著高于非HT组，且接受血管内治疗（EVT）的比例更高（35.7%对6.0%），提示治疗分布不均衡。3个月时HT患者功能结局更差，死亡率亦较高（9.5%对3.4%），但后者未达统计学意义。第二部分是血清生物标志物的动态变化特征。Loess平滑曲线显示，三种标志物随时间呈不同趋势：HT组GFAP和IL-6先升高后降低，而NfL逐渐升高。GFAP与梗死体积在发病72小时后相关性最强（r=0.71，p<0.001）；NfL相关性随时间逐渐增强（r=0.08–0.56）；IL-6则始终呈弱相关（r=0.19–0.36）。混合效应模型进一步显示，HT显著升高GFAP和NfL水平，但对IL-6无显著影响；年龄和NIHSS评分与GFAP、IL-6升高相关；肾功能减退与NfL升高相关；未接受再灌注治疗与GFAP升高相关。第三部分是GFAP作为HT的预测指标。入院时GFAP预测HT的AUC仅为0.616，NfL无显著预测价值。但24小时GFAP变化率在HT组显著高于非HT组（中位数6.88对0.31，p<0.001）。多因素Cox回归表明，标准化24小时GFAP变化率每增加1个标准差，HT风险增加4.1%（HR=1.041，95% CI：1.015–1.069，p=0.002）。该变化率与HT风险呈近似线性关系（非线性检验p=0.076）。将GFAP变化率加入临床模型后，Bootstrap校正C指数达0.877，AUC为0.850，高于单独临床模型（0.829）和单独GFAP模型（0.784），校准良好，DCA显示联合模型在临床相关阈值范围内均具更高净获益。第四部分是生物标志物预测功能结局的增量价值。297例完成3个月随访，其中72例结局不良（mRS 3–6）。峰值GFAP、NfL、IL-6在结局不良组均显著升高。多因素logistic回归显示，入院NIHSS（OR=1.09）、对数转换峰值GFAP（OR=4.45）和标准化GFAP变化率（OR=1.10）是独立预测因子。将峰值GFAP加入包含年龄和NIHSS的临床模型后，AUC由0.829升至0.850（DeLong检验p=0.048）。限制性立方样条分析提示峰值GFAP与不良结局存在显著非线性关系（非线性p=0.024）。
讨论部分指出，GFAP之所以优于NfL和IL-6，可能与其病理生理机制有关。GFAP是星形胶质细胞特异性结构蛋白，急性缺血时星形胶质细胞受损、血脑屏障破坏，导致GFAP大量释放入血，直接反映HT的核心机制。NfL则反映累积性轴突损伤，升高缓慢且受肾功能影响，对HT预测价值有限。IL-6主要反映全身炎症状态，缺乏脑特异性。该研究创新性地对血清标志物进行连续7天监测，并发现24小时GFAP变化率可在影像学确认HT之前升高，为早期风险分层提供了初步证据。联合模型具有良好的内部稳定性和临床净获益，但尚需外部验证。研究局限性包括单中心设计、HT事件数较少、治疗分组不均衡、缺乏外部验证以及未系统收集ASPECTS和侧支循环等影像参数。结论：卒中后7天内动态监测血清GFAP可能为HT和长期功能结局的早期预测提供初步证据；24小时GFAP变化率是独立且优于NfL和IL-6的潜在预测指标。未来仍需多中心、大样本、包含全面影像协变量和长期随访的研究来确认GFAP模型的普适性。
