潜在非马尔可夫过程中多状态模型估计量的比较

《Computational Statistics & Data Analysis》：Comparison of Estimators for Multi-State Models in Potentially Non-Markov Processes

　　

多种用于建模多状态模型中转移概率（transition probabilities）的非参数估计量已被提出，例如Aalen-Johansen估计量（Aalen-Johansen estimator）、landmark Aalen-Johansen估计量（landmark Aalen-Johansen estimator）以及一种混合Aalen-Johansen估计量（hybrid Aalen-Johansen estimator）。虽然Aalen-Johansen估计量通常仅在较为受限的马尔可夫假设下具有一致性，但landmark Aalen-Johansen估计量能够处理非马尔可夫多状态模型。然而，landmark Aalen-Johansen估计量会导致严格的数据缩减，从而增大方差。混合Aalen-Johansen估计量作为一种折中方案，首先利用基于log-rank的检验判断马尔可夫假设是否成立，其次仅在拒绝马尔可夫假设时对相应转移应用landmark方法。研究人员提出一种新的混合Aalen-Johansen估计量，其第一步改用Cox模型替代基于log-rank的检验来检验马尔可夫假设。此外，研究人员在一项广泛的模拟研究中针对马尔可夫、半马尔可夫及不同非马尔可夫设定对四种估计量进行比较。为深入理解估计量表现，研究考虑偏差（bias）、方差（variance）、均方根误差（root mean squared error）和覆盖率（coverage rate）四项指标。模拟研究的主要结果表明，混合Aalen-Johansen估计量在各类指标与设定下均取得较优结果。

研究背景方面，多状态模型（multi-state models，指允许个体在多个状态间随时间发生转移的统计框架）在事件史分析中广泛用于刻画疾病进展等复杂过程，较传统生存分析能同时建模多个事件。转移概率的非参数估计以Aalen-Johansen估计量（Aalen-Johansen estimator，AJ）为代表，但其仅在马尔可夫假设（未来状态仅依赖当前状态而不依赖历史）下一致；现实数据常违背该假设，导致AJ估计偏倚。为此，Putter和Spitoni提出landmark Aalen-Johansen估计量（landmark AJ），通过对数据进行landmark分层仅保留特定受试者以保证非马尔可夫情形下的相合性，但严格的数据缩减会推高方差，在小样本或罕见转移中尤为不利。Maltzahn等提出混合Aalen-Johansen估计量（hybrid AJ），先对每条转移做基于log-rank的检验判定马尔可夫性，仅对拒绝者启用landmark，从而在部分非马尔可夫模型中兼顾效率与偏倚。研究人员指出原混合估计量第一步检验功效有限，受Titman和Putter启发，改用Cox模型作为预检验，提出以Cox模型筛选的混合估计量，并在《Computational Statistics》发表该项比较研究。

关键技术方法上，研究人员采用含恢复的伤病死亡模型（illness-death model with recovery，三状态S={1,2,3}四转移结构）作为统一数据生成框架，在马尔可夫、半马尔可夫（semi-Markov）与多类非马尔可夫设定下产生受控数据；对马尔可夫性检验并行使用基于log-rank的检验（Titman-Putter）与Cox模型（以历史占用时间为协变量）；估计环节依次实现AJ、landmark AJ、原hybrid AJ（log-rank预检）与新hybrid AJ（Cox预检）；模拟评估以偏差、方差、均方根误差与95%区间覆盖率为指标，扫描起始时间与非马尔可夫程度等因子。

研究结果部分，第一章引言梳理多状态模型与马尔可夫假设张力，明确AJ在非马尔可夫下的偏倚风险及landmark AJ数据效率损失，引出以Cox模型替代log-rank检验的混合估计量改进动机。第二章多状态模型综述给出状态空间S={1,…,k}、右连续分段常数过程X(t)、自然滤波X_t^?及转移概率P_hj(s,t)=P(X(t)=j∣X(s)=h,X_s^?)的形式化定义，并以伤病死亡恢复模型图示四向转移。第三章马尔可夫性质检验方法阐明log-rank型检验通过比对不同进入时长组的转移强度判定时齐性，Cox模型则把已停留时间作为时变协变量，对偏离比例风险结构敏感，更适合捕捉广义非马尔可夫性。第四章模拟研究设计说明数据由给定转移强度依马尔可夫或半马尔可夫时钟生成，非马尔可夫情景通过让转移率依赖历史状态时长实现，样本量、删失率与landmark切点均设梯度。第五章模拟结果显示，在纯马尔可夫设定下AJ偏差最小、hybrid与landmark略保守；半马尔可夫中AJ开始出现偏倚而landmark AJ无偏但方差最大；强非马尔可夫下AJ严重偏倚，landmark AJ一致但低效，两种hybrid估计量在偏倚-方差权衡上占优，其中Cox预检hybrid AJ在多数非马尔可夫子设定中覆盖率更接近名义水平、RMSE更低，尤其在部分转移非马尔可夫而其余转移马尔可夫的部分非马尔可夫结构中优势明显。第六章结论总结称，四种估计量中hybrid类（尤指Cox预检版本）在跨设定综合表现最佳，既规避AJ的模型误设偏倚，又缓解landmark AJ的数据缩减代价，可作为实务中默认推荐；原log-rank预检hybrid在检验功效弱于Cox模型时略逊，但计算更轻量。讨论部分强调，预检验选择直接影响混合估计量效率，Cox模型因能容纳时变协变量与复杂依赖而更适配非马尔可夫侦测，但需注意预检第一类错误会传导至最终区间覆盖；未来方向包括将框架扩展至更高维状态空间与竞争风险下的转移矩阵估计。

论文结论翻译：在含恢复的伤病死亡模型框架下，研究人员针对马尔可夫、半马尔可夫及不同非马尔可夫数据生成机制，比较了Aalen-Johansen估计量、landmark Aalen-Johansen估计量、基于log-rank预检的混合Aalen-Johansen估计量及基于Cox模型预检的新混合Aalen-Johansen估计量。模拟研究表明，Aalen-Johansen估计量仅在马尔可夫设定中一致；landmark Aalen-Johansen估计量在非马尔可夫设定中一致但以数据缩减换取，方差偏大；两种混合估计量通过预检仅在必要转移上启用landmark，在偏倚、方差、均方根误差与覆盖率上取得更均衡表现，其中以Cox模型作预检的混合估计量对广义非马尔可夫性检出更强，综合性能最优，推荐作为多状态模型转移概率估计的实用默认选择。