基于血液学指标构建T-DXd治疗HER2阳性和HER2低表达乳腺癌疗效预测模型：一项真实世界研究

《Computational Biology and Chemistry》：Construction of Efficacy Prediction Model for T-DXd Treatment of HER2-positive and HER2-low expression Breast Cancer Based on Hematological Indicators: A Real-world Study

　　

# T-DXd治疗HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌的真实世界疗效与安全性研究

## 主要发现

- T-DXd在114例HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌患者中的真实世界疗效与安全性得到评估
- 治疗后血小板相关指标及同型半胱氨酸在T-DXd应答者与进展者之间存在显著差异
- 基于治疗前生化标志物的RBF核SVM模型具有最佳预测性能（留一交叉验证AUC = 0.881）
- 仅含生化指标的SVM模型表现优异，归因于其能够建模连续实验室变量间的非线性交互作用
- 常规血液学-生化标志物可提供低成本预测签名；临床应用前仍需外部验证和临床效用研究

## 背景

乳腺癌（BC）仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，转移性疾病带来重大治疗挑战（Bray等，2024；Yang等，2022；Li等，2024）。在中国，乳腺癌占所有恶性肿瘤的20%，是全国最常见的癌症之一（Fan等，2014；Xia等，2022）。初诊时约3%–10%的患者已存在远处转移（Xu等，2020；Fan等，2023）。此外，近30%的患者进展至晚期，其特征为5年生存率仅20%，中位总生存期（OS）为2–3年，给女性健康及医疗经济造成沉重负担（Cao等，2020）。

尽管靶向治疗取得了进展，但固有及获得性耐药往往限制了持久疗效，尤其在激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达亚型中尤为明显（Waks和Winer，2019）。HER2低表达肿瘤（免疫组化[IHC] 1+或IHC 2+/原位杂交阴性），约占乳腺癌的50%，历史上除化疗外缺乏靶向治疗选择（Schettini等，2023）。HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/原位杂交阳性）约占20%的乳腺癌患者（Tarantino等，2020），通常比其他亚型更具侵袭性，这种高侵袭性增加了复发和转移的风险（Hu等，2023；Harbeck和Gnant，2017）。

抗体偶联药物（ADC）的出现革新了治疗模式，提供了增强的肿瘤特异性和载荷递送（Drago等，2021）。曲妥珠单抗德曲妥珠单抗（T-DXd；DS-8201a）是一种新型HER2导向ADC，通过可裂解的四肽连接子将人源化抗HER2抗体与强效拓扑异构酶I抑制剂载荷结合（Nakada等，2019）。其旁观者效应使其对异质性肿瘤具有活性，在HER2阳性（HER3+）和HER2低表达疾病中均有效（Ogitani等，2016b；Modi等，2020；Hurvitz等，2023）。里程碑式临床试验（DESTINY-Breast04、DESTINY-Breast01/02/03）显示了前所未有的疗效，确立了T-DXd在乳腺癌后线治疗中的标准治疗地位（Modi等，2022；Cortes等，2022）。DESTINY-Breast 03研究证实，在HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）转移性乳腺癌（HER2+ mBC）患者的二线治疗中，与T-DM1相比，T-DXd显著改善了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）（Hurvitz等，2023；Modi等，2022；Cortes等，2022）。然而，疗效和毒性的个体间差异仍然存在，需要预测生物标志物以实现最佳患者选择（Venetis等，2022）。

## 现有研究

近期研究从多维度探索了T-DXd治疗的临床因素和生物标志物。例如，一项意大利多中心研究（Luisa Carbognin，2025）纳入2020年10月至2024年12月的115例接受二线T-DXd治疗的HER2+ mBC患者，发现肝转移与更好的PFS相关。一项美国回顾性真实世界研究（Paolo Tarantino，2025）纳入1,098例接受T-DXd治疗的晚期乳腺癌患者，显示BRCA突变患者的真实世界PFS更短（7.8 vs. 9.2个月，P=0.02），但OS相似，而PD-L1阳性患者生存时间数值上更长但无显著性。一项西班牙研究（Enric Alvarez，2025）纳入81例HER2+ mBC患者，检测到8种ctDNA突变（如TP53 48%、PI3KCA 35%、ERBB2 21%、EGFR 16%、ESR1、ATM、APC各12%、CDK12 10%），发现CDK12突变与更好的OS相关，尤其在T-DXd治疗患者中。在2024年SABCS会议上报告的DESTINY-Breast03研究（Jacot等，2024）中，T-DXd在PI3K通路基因变异人群中显示出更优的临床疗效。

除分子因素外，目前关于血常规、生化指标与HER2靶向治疗疗效和预后关联的研究较少。例如，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR，p = 0.042）、血小板与淋巴细胞比值（PLR，p = 0.045）和系统性免疫炎症指数（SII，p = 0.043）被推断与曲妥珠单抗奥瑞他汀治疗HER2阳性转移性乳腺癌的预后显著相关（Guclu Kantar等，2026）。此外，曲妥珠单抗治疗患者中，低基线NLR的疾病无进展生存（DFS）结局显著优于高基线NLR患者（P<0.001），中位随访50个月（Cao等，2025）。另外，NLR或乳酸脱氢酶（LDH）基线水平升高均被发现与吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中位OS缩短显著相关（Zhou等，2026）。最后，在一项单因素Logistic回归分析中，较低的炎症生物标志物基线水平（包括NLR、单核细胞与淋巴细胞比值[MLR]、PLR和SII）各自独立地与HER2阳性乳腺癌新辅助化疗获得病理完全缓解（pCR）的显著增加概率相关（Wu等，2026）。

## 研究空白

然而，大多数既往研究仅使用传统统计方法分析单一血液指标，缺乏通过机器学习进行多指标联合预测。此外，很少有研究同时整合全血细胞计数和血清生化标志物来构建T-DXd疗效预测模型，特别是没有研究比较仅含血常规、仅含生化和联合特征模型的预测性能。多指标关联通常通过机器学习（ML）算法实现。ML算法擅长在高维生物医学数据中识别复杂的非线性模式（Sidey-Gibbons和Sidey-Gibbons，2019；Yang等，2025；Yao等，2022）。在肿瘤学中，整合临床、基因组和生化特征的ML模型在预测治疗反应、生存、毒性和组织起源方面已显示出前景（Uwimana等，2025；Kourou等，2021；He等，2020b；He等，2020a；Liu等，2020）。随机森林、支持向量机（SVM）和梯度提升方法（如XGBoost和LightGBM）等技术可以发现超越传统统计方法的微妙预测签名（Romeo和Frontoni，2022）。将ML应用于连续生物标志物数据在ADC治疗的反应评估和个性化方面具有巨大潜力（Mayerhoefer等，2020）。

## 研究目的

本研究旨在描述114例HER2低表达/阳性转移性乳腺癌患者队列中T-DXd跨HER2、HR和Ki67亚型的真实世界疗效和安全性。此外，我们评估血液和生化标志物的纵向变化，比较应答者（CR/PR/SD）与进展者（PD）之间的这些参数，并识别关键血液学及生化参数的显著治疗后动态变化。最终，我们的工作旨在识别稳健的反应判别因子（如血小板压积和同型半胱氨酸），并展示机器学习模型的效用，从而为T-DXd治疗的生物标志物驱动个性化奠定基础。血常规和生化检验成本低、可广泛获取、在T-DXd治疗期间常规监测，无需额外的侵入性基因/ctDNA检测成本，为临床实践提供了便捷的床旁预测工具。

## 研究设计与设置

这是一项在北京朝阳区三环肿瘤医院开展的前瞻性、真实世界研究。符合条件的参与者为2023年3月至2024年12月期间接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者（图1）。本研究按照良好临床实践原则、赫尔辛基宣言和相关中国法规进行。本研究经北京朝阳区三环肿瘤医院伦理委员会批准（伦理审批号SH-2023034）及中国临床试验注册中心注册（注册号ChiCTR2400093267）。

## 人口学与临床特征

研究入组期从2023年3月持续至2024年12月，最后一位患者在后者完成研究访问。共纳入114例符合条件的女性参与者，中位年龄为55.5岁（表1）。ECOG体能状态显示92.11%（105/114）评分为0–1，7.89%（9/114）评分为2–4。HER2状态显示50%（57/114）为HER2低表达，50%（57/114）为HER2阳性。接受T-DXd治疗线数分布如下：

## 讨论

本队列显示内脏转移负荷高（85.09%），与HER2表达乳腺癌的侵袭性特征一致（Loibl和Gianni，2017）。脑转移比例（27.19%）与DESTINY-Breast03试验（34.2%）的报告一致，但明显低于经充分预治人群（>40%）（Cortes等，2022；Brufsky等，2011）。这可能反映了根据方案排除了活动性、有症状的中枢神经系统疾病患者的结果。

## 结论

本真实世界研究证实了T-DXd在HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌中的良好真实世界疗效和可接受的安全性，治疗后血液学和生化标志物出现显著变化；血小板计数、血小板压积和同型半胱氨酸在应答者与进展者之间差异显著。在基于治疗前实验室数据构建的随机森林、SVM、XGBoost和LightGBM模型中，仅使用生化标志物训练的RBF核SVM模型表现最优。

## 伦理考虑

本研究按照良好临床实践原则、赫尔辛基宣言和相关中国法规进行。本研究经北京朝阳区三环肿瘤医院伦理委员会批准（伦理审批号SH-2023034）及中国临床试验注册中心注册（注册号ChiCTR2400093267）。

## 资金支持

本研究部分由湖南省教育厅青年项目（编号23B0878）资助刘海燕，湖南省教育委员会基金（编号19A060）资助何斌生，湖南省科技厅省重点研发项目（编号2022SK2074）资助何斌生，以及国家自然科学基金（编号82473449）资助李曼。

## 致谢

不适用

## 作者贡献声明

YS构思并设计研究，整理数据，并对撰写论文作出主要贡献。DS分析数据并对撰写论文作出主要贡献。GZ和HYL分析数据。YRZ、SF、JTZ、SYL、YYZ、HCF、MQZ、LZ和PY进行文献综述并修订论文。BH和ML构思并设计研究，并监督项目。所有作者阅读并批准了最终稿。

## 参与同意

不适用

## CRediT作者贡献声明

李诗宇：写作 – 审阅与编辑、验证、资源、数据整理
张彦彦：写作 – 审阅与编辑、调查、形式分析
冯华超：写作 – 审阅与编辑、数据整理
赵美清：写作 – 审阅与编辑、方法论、调查、数据整理
赵珑梅：写作 – 审阅与编辑、项目管理、概念化
苏燕芳：写作 – 审阅与编辑、写作 – 原稿、形式分析、数据整理、概念化
彭源：……

## 利益冲突声明

作者声明他们不存在利益冲突。

作者声明他们不存在已知的可能影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

## 作者列表

苏燕芳 | 桑迪 | 张国勇 | 刘海燕 | 张宇荣 | 范杉敏 | 张锦涛 | 李诗宇 | 张彦彦 | 冯华超 | 赵美清 | 赵珑梅 | 彭源 | 何斌生 | 李曼

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**说明：** 原文中未单独设立"局限性"章节，但文中隐含提及以下局限性：

1. 单中心观察性研究设计
2. 样本量相对较小（n=114）
3. 回顾性真实世界数据可能存在选择偏倚
4. 部分患者存在临床和实验室数据缺失
5. 临床应用前需外部验证和临床效用研究
6. 未实施基于生物标志物的治疗选择，可能存在治疗选择偏倚
7. 需更大规模多中心研究进行验证